Choroba tay-sachsa (gangliozydoza gm2) – przyczyny, objawy, leczenie, rokowanie

Niektóre grupy etniczne cechują się hermetycznością, co oznacza zablokowanie ‘napływu świeżej krwi’ do społeczności jaką tworzą. Nie dopuszcza się do niej osób spoza kręgu, co oznacza, że małżeństwa bardzo często zawierane są między osobami spokrewnionymi. Zatem społeczność hermetyczna oprócz specyficznej dla siebie kultury, czy religii, cechuje się pewnymi zmianami genetycznymi. Potomstwo osób spokrewnionych ze sobą np. małżeństwa między kuzynostwem, albo wujem a siostrzenicą, niestety jest obciążone dużym ryzykiem wystąpienia mutacji genetycznych, które stanowią przyczynę poważnych chorób i zaburzeń rozwojowych. Jedną z nich jest choroba Taya-Sachsa – czyli lizosomalna choroba spichrzeniowa, w której przebiegu dochodzi do odkładania się gangliozydu GM2 w komórkach ośrodkowego układu nerwowego, co doprowadza do neurodegeneracji. Choroba najczęściej występuje w populacji Żydów Aszkenazyjskich, Luizjańskich Cajunów i Amiszów (Pennsylvania Dutch). Przebieg niemowlęcej postaci choroby jest ciężki, a rokowania są niepomyślne. Do tej pory nie opracowano skutecznej metody leczenia, a postępowanie opiera się na opiece paliatywnej. Synonimy:

• ang. B Variant GM2-Gangliosidosis – wariant B gangliozydozy GM2,
• ang. GM2 Gangliosidosis, Type 1 – gangliozydoza GM2 typu 1
• ang. Hexoaminidase Alpha-Subunit Deficiency (Variant B) – niedobór heksoaminidazy alfa (wariant B),
• ang. Hexosaminidase A deficiency – niedobór heksoaminidazy A,
• ang. HEXA deficiency – niedobór HEXA,
• ang. Sphingolipidosis, Tay-Sachs – sfingolipidoza Tay Sachsa,
• TSD.

Numery w klasyfikacjach

Epidemiologia

Choroba Taya-Sachsa występuje z częstością 1 : 320 000 żywych urodzeń w populacji ogólnej [1]. 

Przed przeprowadzeniem populacyjnych badań przesiewowych nosicieli, a także przed wdrożeniem edukacji oraz poradnictwa profilaktycznego choroby Taya-Sachsa w populacjach żydowskich, rozpowszechnienie choroby wśród Żydów Aszkenazyjskich wynosiło: 1: 3600 urodzeń, a nosicielstwo mutacji patogennej: 1:30[2].

Częstość występowania wariantów założycielskich wśród Żydów Aszkenazyjskich, u których rodzice i czworo dziadków było Żydami Aszkenazyjskimi wynosiła 1 :27,4 dla insercji 1278insTATC (c.1274_1277dupTATC) stanowiących około 80% zmutowanych alleli [3][4].

Dzięki poradom genetycznym na temat nosicielstwa zidentyfikowanego poprzez badania przesiewowe nosicieli oraz monitorowania ciąż zagrożonych, częstość występowania choroby Tay-Sachsa w populacji Żydów Aszkenazyjskich w Ameryce Północnej została zmniejszona o ponad 90% [2].

Wśród Żydów sefardyjskich i wszystkich populacji nieżydowskich zaobserwowano niższą o około 100 razy zapadalność na chorobę Taya-Sachsa. Również częstość występowania nosicielstwa jest dziesięciokrotnie niższa (między 1: 250 a 1: 300) w tych społecznościach. Warto wiedzieć, że chorobę Taya-Sachsa zanotowano we wszystkich grupach etnicznych, rasowych i religijnych [2]. 

Należy podkreślić, że niektóre względnie odizolowane genetycznie populacje, również cechują się występowaniem wariantów chorobotwórczych genu HEXA. W tych przypadkach rozpowszechnienie choroby jest porównywalne do populacji Żydów Aszkenazyjskich lub nawet wyższe. A są to:

• Franko-Kanadyjczycy (ang. French Canadians) ze wschodniej części doliny rzeki Świętego Wawrzyńca w Quebecu,
• Luizjańscy Cajunowie (ang. Cajuns from Louisiana),
• Stary Zakon Amiszów w Pensylwanii (ang. The Old Order Amish in Pennsylvania)[2].

Postać dorosłych choroby Tay-Sachsa może zostać w ogóle nie rozpoznana lub niedostatecznie zdiagnozowana, więc dokładne oszacowanie rozpowszechnienia jest utrudnione [5].

Pełną informacją na temat osób z chorobą Taya-Sascha zdiagnozowanych w Polsce dysponuje Stowarzyszenie Chorych na Mukopolisacharydozę i Choroby Rzadkie.

Przyczyny i dziedziczenie

Dziewczynka z zespołem Taya-Sachsa: www.trialsitenews.com

Za wystąpienie choroby odpowiedzialne są mutacje genu HEXA, zlokalizowanego na ramieniu locus: 15q23-q24)[4][5]. Zawiera on instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka będącego enzymem, o nazwie beta-heksoaminidaza A, która odgrywa dużą rolę w komórkach mózgu i rdzenia kręgowego. Beta-heksoaminidaza A znajduje się w lizosomach komórkowych, czyli organellach komórki, odpowiadających za trawienie wewnątrzkomórkowe. W lizosomach dochodzi do rozpadu toksycznych dla komórek substancji. Stanowią one również ośrodki ‘recyklingu’ komórkowego. Beta-heksoaminidaza A znajdująca się w lizosomach pomaga rozkładać substancję tłuszczową, znaną jako gangliozyd GM2 [4].długim chromosomu 15 (

Mutacje genu HEXA doprowadzają do wytwarzania nieprawidłowej beta-heksoaminidazy A, przez co jej aktywność w lizosomach zostaje zakłócona.

Rozkład gangliozydu GM2 jest niewystarczający, przez co gromadzi się on w lizosomach komórek nerwowych, doprowadzając do neurodegeneracji, czyli postępującego uszkodzenia komórek ośrodkowego układu nerwowego [5].

Choroba Taya-Sachsa należy zatem do lizosomalnych chorób spichrzeniowych [2][5].

TSD dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że dziecko musi odziedziczyć od rodziców dwie zmutowane kopie genu HEXA (po jednej od każdego rodzica). Rodzice chorego dziecka są nosicielami mutacji chorobotwórczej, ale sami nie mają objawów choroby [4].

Objaw czerwonej wisienkiglobalgenes.org

Objawy i diagnostyka

W oparciu o wiek wystąpienia pierwszych objawów i przebieg kliniczny, opisano trzy postacie choroby Tay-Sachsa: niemowlęcą, młodzieńczą oraz postać dorosłych. Każda z nich różni się od siebie natężeniem objawów, rokowaniem, a także okresem przeżycia. Postacie o późniejszym początku charakteryzuje wolniejszy przebieg i bardziej różnorodne objawy neurologiczne [2].

Postać niemowlęca choroby Taya-Sachsa

Jest to klasyczna postać choroby Taya-Sascha, którą cechuje ciężki przebieg. Aktywność beta-heksominidazy A w leukocytach i fibroblastach skóry jest nieobecna lub bardzo niska. Pierwsze niepokojące objawy są obserwowane między 3. a 6. miesiącem życia [4].

Najwcześniejszym jest  nadmierna/przedłużona reakcja przestrachu na nagły, nieoczekiwany hałas (co może być związane z nadwrażliwością na dźwięki). Pojawia się osłabienie mięśni szkieletowych, łagodne mioklonie (zrywania) lub drżenia mięśniowe [5].

Choroba szybko postępuje doprowadzając do ciężkiej niepełnosprawności. Po 8-10.

miesiącu życia notowane jest upośledzenie rozwoju psychoruchowego (zbyt powolne wzrastanie, regresja rozwoju), a także hipotonia mięśniowa, mimowolne skurcze mięśniowe, spastyczność, amaurozą (całkowita lub częściowa utrata wzroku) i megalencefalią (wielkomózgowie). Dzieci nie nawiązują kontaktu wzrokowego.

Możliwe jest także wystąpienie oczopląsu. Podczas badania dna oka często obserwuje się objaw czerwonej wisienki, czyli wiśniowo-czerwonej kropki na siatkówce będącej obrazem prześwitujących przez uszkodzoną plamkę naczyń krwionośnych błony naczyniowej oka. Objaw ten nie jest jednak specyficzny dla choroby, ale występuje u 90% pacjentów z chorobą Taya-Sachsa [5]. 

Dzieci stają się apatyczne lub też drażliwe. Osłabienie mięśni szkieletowych jest postępujące i skutkuje wiotkością ciała, niedowładami, a w efekcie brakiem możliwości poruszania się.

W miarę upływu czasu pojawiają się napady drgawek, zaburzenia połykania, postępująca utrata słuchu, dezorientacja i demencja. Dzieci przestają reagować na otoczenie. Około 3.-5.

roku życia dochodzi do wyniszczenia organizmu dziecka, niewydolności oddechowej i powikłań doprowadzających do śmierci w okresie wczesnego dzieciństwa [5].

Postać młodzieńcza/podostra choroby Taya-Sachsa

Jest rzadko występującą postacią TSD. Pierwsze objawy są obserwowane między 2. a 10. rokiem życia. W początkowym etapie choroby, dziecko zaczyna poruszać się niezdarnie. Pojawiają się także zaburzenia koordynacji ruchowej z powodu ataksji. Ponadto rozwijają się problemy behawioralne, dochodzi do postępującej utraty mowy, umiejętności życiowych oraz sprawności intelektualnej.

Może wystąpić objaw czerwonej wisienki w badaniu dna oka, jak również zanik nerwu wzrokowego, czy zwyrodnienie barwnikowe siatkówki. W kolejnym stadium obserwowana jest apatia oraz mniejsza reakcja na swoje środowisko i otoczenie. Zagrażające życiu powikłania jak np. wyniszczenie występują zwykle w wieku około 15 lat. Chorzy dożywają okresu późnego dzieciństwa lub dojrzewania [5].

 Postać dorosłych/przewlekła/późna choroby Taya-Sachsa

Przypadki postaci dorosłych są bardzo rzadkie, niekiedy także pozostają niezdiagnozowane. Pierwsze objawy obserwuje się od okresu dojrzewania do około połowy trzeciej dekady życia, a nawet w wieku 60-70 lat (wtedy dominujące są mniejsze problemy mięśniowe) [5].  Objawy i ich nasilenie są różnorodne.

  Jako jedne z pierwszych mogą pojawić się: niezdarne poruszanie się, zaburzenia nastroju, osłabienie mięśni, a także ich zaniki.

W miarę upływu czasu dołączają się: drżenia i zrywania mięśniowe, fascykulacje, dysartria (niewyraźna mowa), ataksja (niezdolność koordynowania ruchów dobrowolnych), dysfagia (trudności w przełykaniu) oraz dystonie (mimowolne ruchy wyginania i skręcania), a u niektórych też spastyczność. Następnie obserwuje się trudności z chodzeniem, bieganiem itp.

W ciężkich przypadkach konieczne jest stosowanie urządzeń pomocniczych jak wózek inwalidzki. U niektórych pojawią się poważne zaburzenia psychiatryczne (utrata kontaktu z rzeczywistością, paranoja, omamy, epizody dwubiegunowe i depresja) oraz behawioralne (krótki czas uwagi, zmiany osobowości) [5]. Opisano dwie postaci kliniczne późnej choroby Taya-Sachsa:

• podobny do atypowej choroby Friedreicha, z ataksją rdzeniowo-móżdżkową, ale bez objawów sercowych lub szkieletowych, 
• młodzieńcza amyotrofia kręgosłupa przypominająca zespół Kugelberga-Welandera [4].  

Diagnoza stawiana jest na podstawie objawów klinicznych, wywiadu (historia chorób w rodzinie, pochodzenie etniczne) oraz wyniku badań aktywności enzymatycznej beta-heksoaminidazy (brak lub prawie nieobecna aktywność w leukocytach i fibroblastach skóry) oraz badań genetycznych (warianty patogenne HEXA). Należy przeprowadzić konsultację genetyczną, neurologiczną, okulistyczną, laryngologiczną, audiometryczną, logopedyczną i inne według potrzeb. W ciężkich postaciach należy również zadbać o konsultację ze specjalistą medycyny paliatywnej.

Zalecane są badania przesiewowe w populacjach obciążonych, w celu określenia nosicielstwa mutacji chorobotwórczej HEXA, jak również diagnostyka genetyczna członków rodziny probanda. Diagnostyka przedimplantacyjna i prenatalna jest możliwa po określeniu mutacji chorobotwórczej w danej rodzinie [2].

Diagnostyka różnicowa:

Możliwości leczenia

Na chwilę obecną leczenie przyczynowe jest niedostępne, a rokowanie dla dzieci z chorobą Taya-Sachsa jest niepomyślne.

Postępowanie jest objawowe i wspomagające, ukierunkowane na zachowanie odżywienia i nawodnienia, leczenie infekcji, ochronę dróg oddechowych i kontrolę napadów drgawkowych [2].

Dziecko powinno znaleźć się pod opieką doświadczonego pediatry, neurologa, specjalisty opieki paliatywnej. Niezbędne jest poradnictwo genetyczne oraz opieka psychologiczna dla rodzin [5].

W przypadku zaburzeń połykania i trudności w karmieniu zakładana jest sonda lub gastrostomia odżywcza, przez które podawany jest pokarm i płyny. Należy też zapobiegać zaparciom. Zaburzenia oddychania wymagają wsparcia tlenoterapią. Wykonywana jest także rehabilitacja oddechowa (inhalacje, oklepywanie, odsysanie wydzieliny).

Napady drgawkowe można opanować stosując konwencjonalne leki przeciwpadaczkowe, takie jak benzodiazepiny, fenytoina i/lub barbiturany. Należy pamiętać, że napady są postępujące i mogą zmieniać się pod względem rodzaju i ciężkości [2].

U chorych z późną chorobą Taya-Sachsa, zaleca się stosowanie standardowe leków przeciwpsychotycznych lub przeciwdepresyjnych, jeśli występują objawy psychiatryczne jak psychoza, czy depresja [2].

Trwają badania nad opracowaniem enzymatycznej terapii zastępczej dla pacjentów z chorobą Taya-Sascha. Enzymatyczna terapia zastępcza polega na zastąpieniu brakującego enzymu u osób z jego niedoborem lub brakiem.

Wytworzono syntetyczne wersje brakujących enzymów, które są wykorzystywane w leczeniu lizosomalnych chorób spichrzeniowych, jak zespół Hurler, choroba Fabry'ego i chorobą Gauchera.

Terapia enzymatyczna okazała się nieskuteczna u osób z chorobą Taya-Sachsa z powodu trudności w przekroczenia bariery krew-mózg przez enzym zastępczy [5][6].

Kolejną badaną opcją leczenia jest terapia genowa. Byłoby to leczenie przyczynowe doprowadzające do wyleczenia z choroby.

Istotą terapii genowej jest zastąpienie wadliwego genu HEXA prawidłowym, w celu włączenia wytwarzania prawidłowej beta-heksoaminidazy A i niedopuszczenia do dalszego rozwoju choroby.

Niestety na chwilę obecną nie opracowano wektora, który przeniósłby prawidłowy gen do materiału genetycznego osoby chorej [5][7].

Terapia chaperonowa, czyli z wykorzystaniem tzw. białek opiekuńczych, to kolejna badana metoda leczenia w chorobie Taya-Sachsa. Jej istotą jest poprawa funkcji enzymów.

Małe cząsteczki chaperonowe łączą się z cząsteczkami nowo utworzonej heksozoaminidazy A, zanim zmutowany enzym zostanie rozbity i kierują je do lizosomu, gdzie mogą pełnić swoją normalną funkcję. Co ważne, taka cząsteczka może również przekroczyć barierę krew-mózg.

Terapia ta jest dopiero w początkowej fazie badań i konieczne będą dalsze badania w celu ustalenia jej długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności [5][8].

W leczeniu choroby Taya-Sachsa wypróbowano też pirymetaminę. U pacjentów obserwowano    zwiększoną aktywność heksozoaminidazy A po jej wdrożeniu. Jednakże ta zwiększona aktywność nie doprowadziła do zauważalnej poprawy objawów neurologicznych lub psychiatrycznych. Konieczne są dalsze badania, by wyjaśnić czy pirymetamina ma jakikolwiek wpływ na przebieg choroby [9].

Nieskuteczne okazały się próby leczenia z wykorzystaniem: N-deoksynojirimycyny, infuzji komórkowych oraz przeszczepu szpiku kostnego [2].

Opracowano na podstawie:

1. Baumann N, Turpin J. Tay-Sachs diesease. Orphanet 2006 
2. Kaback MM, Desnick RJ. Hexoaminidase A Deficiency. Gene Reviews [Internet] Initial Posting: March 11, 1999; Last Update: August 11, 2011.
3. Scott SA, Edelmann L, Liu L, Luo M, Desnick RJ, Kornreich R. Experience with Carrier Screening and Prenatal Diagnosis for Sixteen Ashkenazi Jewish Genetic Diseases. Hum Mut. 2010;31:1240–50
4. Genetics Home References. Tay-Sachs disease: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/tay-sachs-disease#definition
5. Tay-Sachs disease. National Organization for Rare Diseases. https://rarediseases.org/rare-diseases/tay-sachs-disease/  
6. Solovyeva VV, Shaimardanova AA, Rizvanov AA. New Approaches to Tay-Sachs Disease Therapy. Front Physiol. 2018; 9: 1663. Published online 2018 Nov 20. doi: 10.3389/fphys.2018.01663
7. Promising Results Reported in Tay-Sachs Gene Therapy Trialhttps://www.genengnews.com/insights/promising-results-reported-in-tay-sachs-gene-therapy-trial/ 
8. Suzuki Y. Emerging novel concept of chaperone therapies for protein misfolding diseases.
9. Osher E, Fattal-Valevski A, Sagie L et all. Effect of cyclic, low dose pyrimethamine treatment in patients with Late Onset Tay Sachs: an open label, extended pilot study. Orphanet J Rare Dis. 2015 Apr 17;10:45. doi: 10.1186/s13023-015-0260-7.

Specyficzna choroba genetyczna – Tay Sascha

Choroba Tay-Sascha (gangliozydoza GM2) należy do chorób nie tylko rzadkich ale i specyficznych. Obserwuje się ja wśród hermetycznych grup etnicznych, za co odpowiada brak wymiany genetycznej. Zespół Tay-Sascha to genetyczna choroba spichrzeniowa.

Choroba Tay-Sascha

Istotną choroby Tay-Sascha jest odkładanie się gangliozydu GM2 w komórkach mózgu. Gangliozyd GM2 to substancja lipidowa która powstaje pod wpływem działania β-heksozaminidazy, jaka ma za zadanie go rozkładać.

Niedostatek β-heksozaminidazy powoduje odkładanie się GM2 i uszkadzanie w konsekwencji komórek. Chorobę tą obserwuje się najczęściej wśród Żydów Aszkenazyjskich.

Nazwa choroby za to wywodzi się od lekarzy Warrena Taya i Bernarda Sascha, którzy zainteresowali się tą przypadłością.

Kliknij ‘Polub tę stronę’, a będziesz na bieżąco z najnowszymi artykułami.

Kliknij ‘Polub tę stronę’, a będziesz na bieżąco z najnowszymi artykułami.

Grupa etniczna Żydów Aszkenazyjskich zamieszkiwała niegdyś teren Europy, jednak z czasem wyniosłą się za Ocean. Stali się ni przedmiotem badań, bowiem to w ich populacji zaczeka rozprzestrzeniać się choroba spichrzeniowa.

Badania wykazały iż powodem zachorowalności jest mutacja genetyczna dziedziczna wśród rodziców blisko ze sobą spokrewnionych. By zatrzymać chorobę wprowadzono zakaz małżeństw w rodzinie.

Mimo to obecnie nadal częstość zachorowania wynosi wśród tej grupy 1 do 3600, kiedy w skali USA stosunek ten oscyluje wokół 1 na 320 000 urodzeń.

Dziedziczenie

Za przyczynę mutacji uważa się insercję 4 par zasad w egzonie 11 bądź też wadę miejsca splicingowego w intronie 12. odkryto iż chorobę dziedziczy się autosomalnie recesywnie.

Niestety nosiciele mogą przekazywać wadliwy gen swojemu potomstwu, mimo iz potomstwo nie bezie mieć objawów choroby, tym samym trudno jest jej zapobiegać.

Choroba Tay-Sascha jest choroba śmiertelną, skracającą czas przeżycia dziecka do około 2-3 lat.

Objawy choroby wiążą się ze sporym cierpieniem dziecka. Pierwszym dostrzegalnym symptomem jest objaw wisienki. To plamka czerwona na siatkówce oka, która tworzy się poprzez zgromadzenie gangliozydu. Diagnostyka wisienki jest stosunkowo łatwa.

Można ją wychwycić przy badaniu dna oka. Z czasem okazuje się, ze dziecko jest głuche i niewidome, dodatkowo występuje niezborność ruchowa, zaburzenia mowy i spastyczność.

Dochodzą kolejne objawy jak paraliż, upośledzenie umysłowe i otępienie.

Badania krwi wskazują na niską aktywność β-N-acetyloheksozaminidazy. W życiu płodowym wskazane są badania prenatalne w postaci biopsji kosmówki i amniopunkcji, które pozwalają na wykrycie wady genetycznej.

Badania te są zalecane w szczególności rodzicom obciążonym genetycznie z wysokim ryzykiem spłodzenia dziecka z zespołem Tay-Sachsa. Leczenie choroby opiera się wyłącznie na metodach leczenia objawowego i podtrzymującego dziecko przy życiu.

Jak dotąd nie znaleziono skutecznego leku, który pozwoliłby uwolnić dziecko od następstw choroby i zachować przy życiu.

Choroby spichrzeniowe

Choroby spichrzeniowe to wrodzone defekty metaboliczne, których przyczyną jest brak lub niewystarczająca aktywność różnych enzymów. Objawy choroby wynikają z uszkodzenia konkretnych organów przez gromadzone w nadmiarze substancje, które u zdrowego człowieka są metabolizowane i usuwane z organizmu.

Lizosomalne choroby spichrzeniowe zwane tezaurymozami stanowią grupę kilkudziesięciu zespołów chorobowych, których wspólną przyczyna są zaburzenia lizosomalne w wyniku których dochodzi do odkładania się produktów bądź substratów przemian w narządach. Choroby te zwykle ujawniają się w niedługim czasie po urodzeniu.

W wielu przypadkach rokowanie nie jest pomyślne. Większość tych zespołów chorobowych jest uwarunkowana genetycznie oraz jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. Brak odpowiednich enzymów jest bezpośrednią przyczyną odkładania się substancji w organizmie. Podział tezaurymoz opiera się na rodzaju spichrzanej substancji.

Choroby spichrzeniowe dzielimy na:

• mukopolisacharydozy,
• gangliozydozy,
• lipidozy,
• glikogenozy,
• glikoproteinozy.

Mukopolisacharydozy

Mukopolisacharydozy stanowią grupę spokrewnionych zespołów chorobowych, których przyczyną jest uwarunkowany genetycznie brak jednego z enzymów niezbędnych do degradacji glikozaminoglikanów. Brak jednego enzymu uniemożliwia działanie innych, degradujących mukopolisacharydy, i to stanowi przyczynę akumulacji tych związków w lizosomach. Efektem są zaburzenia somatyczne i neurologiczne.

Dochodzi do spichrzania siarczanów:

• dermatanu,
• heparanu,
• ketaranu,
• chondroityny.

Do akumulacji mukopolisacharydów dochodzi przede wszystkim w jednojądrowych komórkach fagocytarnych, komórkach śródbłonka i mięśni gładkich wewnętrznej błony naczyń krwionośnych oraz w fibroblastach. Najczęściej zmiany obserwuje się zatem w śledzionie, wątrobie, szpiku kostnym, węzłach chłonnych, naczyniach krwionośnych i w sercu.

Makroskopowo dochodzi do powiększenia wątroby i śledziony, zniekształceń kości i zwyrodnienia zastawek serca, oraz do podśródbłonkowego odkładania się polisacharydowych złogów – szczególnie w naczyniach wieńcowych serca, a także do ewentualnych zmian w mózgu. Z klinicznego punktu widzenia mukopolisacharydozy charakteryzują się zajmowaniem wielu narządów, doprowadzają do ich powiększania, przyczyniają się do choroby niedokrwiennej mięśnia sercowego, zawałów oraz finalnie do śmierci chorego.

Większość chorych posiada charakterystyczny zespół cech: grube rysy twarzy, bielmo rogówki, sztywność stawów, opóźnienie umysłowe.

Zespół Hurler (MPS I) jest rezultatem niedoboru a-1-iduronidazy oraz jednocześnie najcięższą z mukopolisacharydoz.

U noworodków nie obserwuje się żadnych zaburzeń, jednak pod koniec wieku niemowlęcego dochodzi do gwałtownego zahamowania wzrastania, rozwoju bielma (spadek przejrzystości rogówki), powiększenia języka, deformacji kości długich i sztywności stawów.

W kolejnych latach dziecko cierpi na infekcje dróg oddechowych, pojawiają się cechy niedorozwoju, zaburzenia słuchu, dysfunkcje zastawkowe, wzrasta ciśnienie śródczaszkowe. Do śmierci dochodzi zwykle między 6. a 10. rokiem życia.

Zespół Hunter (MPS II) różni się brakiem innego enzymu (sulfataza idurionianowa), łagodniejszym przebiegiem i zmiennym stopniem niedorozwoju umysłowego oraz zaburzeń w narządzie wzroku (zanik siatkówki). Leczenie polega głownie na łagodzeniu objawów.

Gangliozydozy

Choroba Taya-Sachsa (gangliozydoza GM2) polega na gromadzeniu się substancji tłuszczowej – gangliozydu GM2 w komórkach nerwowych mózgu. U podłoża choroby leży zmniejszenie aktywności lub braku syntezy enzymu beta-heksozaminidazy A, który bierze udział w przemianach gangliozydów.

W następstwie defektu dochodzi do ich spichrzania w lizosomach m.in. neuronów. Dzieci dotknięte chorobą początkowo rozwijają się normalnie, później postępuje upośledzenie wzroku, słuchu i motoryki. Dochodzi również do pogłębiającego się niedorozwoju umysłowego. Do zgonu dochodzi zwykle w 3. lub 4.

roku życia.

Lipidozy

Choroba Niemanna-Picka jest heterogenną pod względem etiologicznym i klinicznym lizosomalną choroba spichrzeniową. Wyróżnia się kilka typów schorzenia, łączy je jednak obecność tzw. komórek Niemanna-Picka (komórek piankowatych), spotykanych w miejscach gdzie typowo spotyka się makrofagi, czyli we wszystkich narządach układu siateczkowo-śródbłonkowego.

Glikogenozy

Glikogenozy są uwarunkowanymi genetycznie zespołami zaburzeń metabolizmu glikogenu na skutek niedoboru enzymów katalizujących te przemiany. Spichrzanie glikogenu może być ograniczone do kilku tkanek lub organów, a także dotyczyć całego organizmu.

Z klinicznego punktu widzenia glikogenowy możemy podzielić na trzy grupy:

Z przewagą zaburzeń czynności wątroby

Formy wątrobowe – w hepatocytach zawarte są enzymy kluczowe dla syntezy i degradacji glikogenu. Wrodzony niedobór któregokolwiek prowadzi do spichrzania glikogenu w wątrobie oraz redukcji poziomu glukozy we krwi (hypoglycaemia). Przykładem jest glikogenoza typu I (choroba von Gierkego