Neurofibromatoza typu 1 (NF1), znana także pod nazwą choroby Recklinghausena, ma podłoże neurogenne i występuje z częstością około 1:2500 do 1:3500 osób na całym świecie, niezależnie od pochodzenia.
Pierwotna nazwa choroby powstała od nazwiska niemieckiego patologa Fredericka von Recklinghausena, który w 1882 roku jako pierwszy opisał chorobę oraz jej podłoże związane z neurofibromami.
Natomiast dziedziczenie choroby zostało rozpoznane dopiero w 1956 roku – ówczesne obserwacje wykazały, że choroba dotyka 50% potomstwa i w związku z tym choroba dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący.
Średnia długość życia pacjentów jest mniejsza o około 8-15 lat w porównaniu do populacji ogólnej, a przyczynę śmierci przed 30. rokiem życia stanowią głównie nowotwory.
W ostatnich lata powstał ogólnoświatowy rejestr internetowy osób cierpiących na tę chorobę w celu lepszego poznania epidemiologii NF1 [1,2].
Podłoże genetyczne
Gen NF1, kodujący białko neurofibrominę i odpowiedzialny za rozwój choroby odkryto dopiero w 1990 roku. Znajduje się u ludzi na długim ramieniu chromosomu 17 (17q11.
2) i w czasie transkrypcji powstaje mRNA o długości 11-13kb. Do tej pory odkryto 62 egzony.
Białko, które powstaje na drodze translacji – neurofibromina – ma 220-250 kDa, a jego ekspresja zachodzi w neuronach, oligodendrocytach oraz komórkach Schwanna.
Główną rolą neurofibrominy jest funkcja białka aktywującego GTPazą (GAP) oraz hamowanie aktywności RAS poprzez przyspieszenie zmiany konformacyjnej z aktywnej formy związanej z GTP do formy nieaktywnej związanej z GDP – za tę funkcję odpowiada domena GRD (GAP related protein). Biało RAS jest protoonkogenem promującym podziały i proliferację komórek poprzez szlaki pośredniczące przekazywania sygnału z udziałem kinaz aktywowanych działaniem czynników mitogennych (MAPK) m.in. RAF/MEK, a także poprzez kinazę 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K) m.in. AKT/mTOR. W związku z tym utrata hamowania RAS na skutek inaktywacji nawet jednej kopii genu NF1 prowadzi poprzez przewagę proliferacji do powstania nowotworów związanych z NF1.
RAS pełni także funkcję regulacyjną białek RalGEF, które odpowiedają za aktywację małych GTPaz – RalA oraz RalB. Zaobserwowano, że aktywność białek Ral była podwyższona w nowotworach złośliwych wywodzących się z osłonek nerwów obwodowych (MPNST), które są związane z mutacją NF1.
Poza tym neurofibromina wpływa także pozytywnie na produkcję cyklicznego AMP (cAMP) na drodze niezależnej oraz zależnej od RAS. W pierwszym przypadku fragment C-końcowy neurofibrominy aktywuje podjednostkę α białka Gs. W przypadku drogi zależnej od RAS, aktywowane są receptory błonowe przez czynniki wzrostowe m.in. EGF.
W przypadku nerwiakowłókniakowatości typu 1 neurofibromina reguluje poziom cAMP w astrocytach oraz komórkach Schwanna. W przypadku astrocytów podwyższony poziom cAMP wiąże się z działaniem antyproliferacyjnycm, a obniżona ekspresja neurofibrominy charakteryzowała się niższym poziomem cAMP.
Natomiast działanie cAMP na komórki Schwanna ma odmienny charakter – podwyższony poziom podtrzymuje proliferację komórek, a w przypadku uszkodzenia genu neurofibrominy wiąże się z podwyższeniem poziomu cAMP, co pozwala na utrzymanie wysokiego poziomu cykliny D1 oraz stymuluje podziały komórkowe i sprzyja transformacji nowotworowej.
Co ciekawe, badania in vitro wykazały obniżony poziom cAMP w neuronach OUN z niedoborem neurofibrominy – cAMP jest ważny dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowanie układu nerwowego.
Neurofibramina może wpływać również na rearanżację cytoszkieletu aktynowego, rozwój układu nerwowego i wydłużanie aksonu (poprzez białka z rodziny CRMP), a także oddziałuje m.in. z tubuliną, kinezyną, syndekanem, kinazami białkowymi A i C, a także kaweoliną oraz białkiem prekursorowym amyloidu, a także wpływa na transport melanosomów.
Zatem upośledzenie działania neurofibraminy wpływa na zaburzenia adhezji komórkowej, ruchliwości komórek, a także na nieprawidłowy rozkład melanosomów [1,2].
Objawy
- W celu rozpoznania nerwiakowłókniakowatości typu 1, zgodnie z kryteriami National Institutes of Health (NIH), pacjent musi spełniać przynajmniej 2 kryteria spośród objawów klinicznych [1,2]:
– co najmniej 6 plam cafe au lait (CAL) o średnicy 5 mm przed okresem dojrzewania lub 15 mm po tym okresie;- – co najmniej dwa nerwiakowłókniaki skórne lub jeden nerwiakowłókniak splotowy;
- – piegowate nakrapianie okolic pach i pachwin;
- -glejak nerwu wzrokowego;
- – co najmniej 2 guzki Lischa (hamartoma tęczówki);
- – charakterystyczne zmiany kostne (skrzywienie kości długich, obecność stawu rzekomego, dysplazja kości klinowej);
- – u krewnego pierwszego stopnia NF1.
- Leczenie
– co najmniej 6 plam cafe au lait (CAL) o średnicy 5 mm przed okresem dojrzewania lub 15 mm po tym okresie;Aktualnie nie ma dostępnego leczenia przyczynowego, hamującego rozwój choroby. Stosowane jest leczenie objawowe związane z występowaniem objawów ze strony konkretnych układów.
Jednak nowe światło zostało rzucone z chwilą wyprodukowania substancji o nazwie PD0325901 przez firmę Pfizer, która jest inhibitorem kinazy MEK, przez co wpływa na hamowanie przekazywania sygnału drogą kinaz MAPK [4,5].
W czasie badań przedklinicznych na modelu zwierzęcym uzyskano obiecujące wyniki, w których zaobserwowano, że wykazujące wysoką transkrypcję w guzach geny DUSP i Sprouty – związane z mutacją Raf i aktywacją szlaku Raf/MEK/ERK – ulegają inhibicji po zastosowaniu inhibitorów MEK.
W badaniach na modelu zwierzęcym zaobserwowano zmniejszenie się objętości neurofibromów u 39 z 49 myszy cierpiących na neurofibromatozę po zastosowaniu inhibitora MEK. Wykazano silny, przejściowy efekt in vivo na przeżywalność oraz nie obserwowano trwałej apoptozy po leczeniu PD0325901 in vivo.
Nieco gorsze wyniki uzyskano w przypadku zwierząt, którym wszczepiono ludzkie komórki nowotworu złośliwego związanego z genem NF1 w celu rozwinięcia guzów nowotworowych. Zaobserwowano w tym przypadku zmniejszenie objętości guzów oraz wydłużenie czasu przeżycia. Wyniki te sugerują możliwość zastosowania terapii skojarzonej inhibitora MEK wraz z innym inhibitorem.
Ponadto mutacja genu NF1 jest także wykrywana w innych typach nowotworów niezwiązanych z neurofibromatozą. Badana jest także możliwość zastosowania PD0325901 m.in. w niedrobnokomórkowym raku płuc [3].
Uzyskane wyniki pozwoliły na rozpoczęcie kolejnego etapu badań, którym są badania kliniczne na ludziach. Obecnie trwają badania klinicznej II fazy z użyciem inhibitora MEK – PD0325901 w leczeniu Neurofibromatozy typu 1 [6].
Wspomniane badania rozpoczęły się w 2014 roku i wciąż trwają. Celem badań jest określenie czy badana substancja wpływa pozytywnie na zmniejszenie objętości neurofibromy u nastolatków i osób dorosłych cierpiących na NF1. Grupę badawczą stanowią osoby powyżej 16. roku życia.
Badania mają na celu określenie m.in. farmakokinetyki leku w organizmie ludzkim, a także bezpiecznych dawek terapeutycznych i wpływu leku na czynniki wzrostu oraz cytokiny. Poza tym oceniana jest także jakość życia pacjentów i odczuwany ból podczas stosowania leczenia. Po czterech miesiącach od zastosowania leku jest badany także wpływ na ekspresję genów związanych z neurofibromą.
Odpowiedź na zastosowane leczenie jest sprawdzana radiologicznie w celu oceny rozmiarów guzów. Pacjenci otrzymują doustnie dawkę 2mg/m2, z dawką maksymalną 4mg w czasie 4 tygodni (3 tygodnie leczenia i tydzień przerwy).
Pacjenci otrzymują dodatkowe cykle, jeśli po 8 cyklach uzyskają co najmniej 15% zmniejszenie rozmiarów guza. Jeżeli uzyskają 20% lub więcej po 12 miesiącach to mogą kontynuować leczenie przez kolejny rok.
Badania są przerywane u pacjentów, u których po 8 cyklach terapii nie zostanie uzyskane 15% zmniejszenie rozmiarów guzów.
Warto zauważyć, że zsyntetyzowany inhibitor MEK ma szansę zrewolucjonizować leczenie pacjentów cierpiących na Neurofibromatozę typu 1.
Jak dotąd osoby cierpiące na tę chorobę były skazane jedynie na leczenie przyczynowe oraz izolację z powodu powstawania nerwiakowłókniaków oszpecających wygląd zewnętrzny takich osób.
Z niecierpliwością czekamy zatem na wieści dotyczące opisywanego badania klinicznego, ponieważ jeśli uzyskane wyniki będą pozytywne to prawdopodobnie będzie to kolejny sukces prowadzący nie tylko do zahamowania rozwoju rozwoju choroby, ale także do cofnięcia już powstałych nerwiakowłókniaków. Dodatkowo zostanie otworzony kierunek dla kolejnych badań oraz syntezy związków pochodnych, które będą miały jak najmniej negatywnych skutków i pozwolą na trwałe wyleczenie choroby.
Nerwiakowłókniakowatość typu 1
| Nerwiakowłókniakowatość niezłośliwa |
morbus von RecklinghausenICD-10Q85.0 Zmiany tęczówki o charakterze guzków Lischa u pacjenta z podejrzeniem choroby von Recklinghausena
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (neurofibromatoza typu 1, choroba von Recklinghausena, zespół Recklinghausena, ang. neurofibromatosis type I, NF1) – choroba genetyczna o dziedziczeniu autosomalnym dominującym, należąca do grupy fakomatoz. W obrazie klinicznym choroby występują zmiany skórne, oczne, guzy wewnątrzczaszkowe i inne nowotwory o lokalizacji pozaczaszkowej, a także zmiany kostne. Ze względu na dużą zmienność objawów klinicznych nierzadko rozpoznanie choroby jest opóźnione w przypadkach o łagodnej ekspresji. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 spowodowana jest mutacją w genie NF1 kodującym neurofibrominę 1. Choroba ta jest nieuleczalna.
Mimo iż synonimem innego schorzenia – dystrofii kości przytarczyczkowej, także jest określenie choroba Recklinghausena nie należy mylić go z nerwiakowłokniakowatością typu 1.
Historia
Pierwszy opis choroby przedstawił irlandzki chirurg Robert William Smith w 1849[1]. Klasyczna praca Friedricha Daniela von Recklinghausena z 1882 roku zawierała opis symptomatologii choroby i wprowadziła do medycyny termin neurofibromatosis[2]; do dziś nerwiakowłókniakowatość typu 1 określa się niekiedy jako chorobę von Recklinghausena.
Etiologia
Choroba spowodowana jest odziedziczoną mutacją genu supresorowego NF1 w locus 17q11.2 kodującego białko neurofibrominę 1[3]. Ponieważ gen NF1 ma duże rozmiary (ponad 350 tys. par zasad), to w ok.
połowie przypadków schorzenie jest wynikiem nowej mutacji i nie ma charakteru rodzinnego. Wskutek spontanicznej mutacji drugiego allela genu NF1 i tzw.
utraty heterozygotyczności rozwijają się charakterystyczne dla choroby guzy nowotworowe i hamartomatyczne.
Stwierdzono, że homozygotyczność mutacji konstytucyjnych w jednym z genów odpowiedzialnych za mechanizm naprawy DNA przez wycinanie niesparowanych nukleotydów (mismatch repair, MMR), MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2 predysponuje do łagodnej postaci neurofibromatozy typu 1, schorzeń hematologicznych i guzów mózgu[4][5]. U heterozygot mających konstytucyjne mutacje w tych genach rozwija się HNPCC. Zasugerowano, że zespół spowodowany bialleliczną mutacją genów MMR stanowi odrębną jednostkę chorobową, na której określenie zaproponowano nazwy zespołu nowotworów wieku dziecięcego (childhood cancer syndrome, CCR), zespołu niedostatecznej naprawy niesparowanych nukleotydów (mismatch repair deficiency syndrome, MMR-D) albo zespołu CoLoN (Colon tumours and/or leukaemia/lymphoma and/or neurofibromatosis features)[6].
Epidemiologia
NF1 jest stosunkowo częstą chorobą genetyczną i najczęstszą z fakomatoz; szacuje się, że częstość choroby wynosi około 1:2500 żywych urodzeń i przynajmniej 1:4000-1:5000 w populacji[7].
Objawy i przebieg
Obraz nerwiakowłókniaka splotowatego w okolicy wyniosłości krtaniowej u pacjenta z NF1; kolejno obraz guza w MRI T1-zależnym, sekwencji STIR, przed i po operacji[8] Duży nerwiakowłókniak okolicy przedkrzyżowej u pacjenta z NF1[9] Znaczna (75°) skolioza odcinka piersiowego kręgosłupa T4-T10 u 13-letniej dziewczynki z NF1[10] Obraz MRI guza typu MPNST umiejscowionego w kości piszczelowej
NF1 charakteryzuje się różnorodnymi zmianami w tkankach pochodzenia ektodermalnego. Objawy w NF1 można podzielić na duże i małe.
Niekiedy choroba pozostaje nierozpoznana, co jest spowodowane z jednej strony dyskretnym przebiegiem tego schorzenia, a także tym że, nasilenie objawów wykazuje bardzo duże spektrum, zarówno wśród członków rodziny jak i także w ciągu życia tego samego pacjenta.
Objawy duże:
- plamy café au lait (>99%), czyli barwy kawy z mlekiem, rozmieszczone są na całym ciele, niekiedy już od urodzenia, zazwyczaj pojawiają się w okresie niemowlęcym;
- piegowate nakrapiania średnicy 2–3 mm i przebarwienia skórne (70%) w okolicach pachowych i pachwinowych (objaw Crowe'a), pojawiają się najczęściej w okresie dojrzewania;
- guzki podskórne będące histologicznie nerwiakowłókniakami (>99%)
- guzki Lischa (90-95%), ciemnożółte lub brązowawe hamartomatyczne guzki tęczówki, dobrze widoczne w lampie szczelinowej.
Objawy małe:
- makrocefalia (40-50%)
- niedobór wzrostu (30%) wynikający z podwzgórzowej lokalizacji guzów.
Objawy wtórne i powikłania:
- nerwiakowłókniaki splotowate (35%), o różnych lokalizacjach (tkanka podskórna, narządy wewnętrzne)
- niepełnosprawność intelektualna, deficyty psychospołeczne, nadpobudliwość, drobne nieprawidłowości orientacji wzrokowo-przestrzennej (30%)
- padaczka (5%), zwykle pod postacią napadów częściowych złożonych lub uogólnionych napadów toniczno-klonicznych;
- guzy ośrodkowego układu nerwowego:
- glejak nerwu wzrokowego (1,5%)[11]
- nerwiakowłókniaki rdzenia kręgowego
- glejak ze stenozą wodociągu mózgu (1,5%)
- nowotwory złośliwe:
- złośliwe guzy otoczki nerwów obwodowych, MPNST (1,5%; ryzyko że u pacjenta w ciągu całego życia rozwiną się te guzy, wynosi 7-12%[12])
- mięsaki prążkowanokomórkowe (1,5%)
- guz chromochłonny (0,7%)
- białaczki, zwłaszcza wczesnodziecięca białaczka nielimfocytowa (=5 mm przed okresem dojrzewania lub 6 plam o średnicy >=15 mm w późniejszym okresie
- Dwa lub więcej nerwiakowłókniaki dowolnego typu lub jeden nerwiak splotowaty (neurofibroma plexiforme)
- Piegi i (lub) przebarwienia w nieodsłoniętych okolicach ciała (okolice pachowe, pachwinowe)
- Glejak nerwu wzrokowego
- Dwa lub więcej guzki Lischa
- Charakterystyczne objawy kostne (dysplazja skrzydeł większych kości klinowej lub scieńczenie istoty zbitej trzonów kości długich z lub bez utworzenia stawów rzekomych – pseudoarthrosis)
- Krewny I° spełniający powyższe kryteria.
- rzadkie postaci mozaikowej lub segmentalnej nerwiakowłókniakowatości typu 1
- nerwiakowłókniakowatość typu 2 (obustronne schwannoma nerwu przedsionkowego; schwannoma nerwów czaszkowych, rdzeniowych i obwodowych; oponiaki ośrodkowego układu nerwowego; glejaki i zaćma)
- schwannomatosis (mnogie schwannomata nerwów rdzeniowych i obwodowych oraz skóry)
- zespół Noonan (ptoza, hiperteloryzm, skośne ustawienie szpar powiekowych, zrotowane do tyłu małżowiny uszne)
- fenotyp Watsona (OMIM#193520, upośledzenie umysłowe, stenoza zastawki pnia płucnego, plamy café au lait)
- plamy café au lait dziedziczone autosomalnie dominująco (OMIM114030)
- zespół McCune-Albrighta (nieregularne plamy café au lait, dysplazja włóknista kości)
- zespół LEOPARD (liczne plamy soczewicowate, hiperteloryzm, głuchota, wrodzone wady serca)
- zespół Klippla i Trénaunaya (naczyniaki skóry, przerost połowiczy, żylakowate poszerzenia żył)
- zespół Proteusza (wyrośla kostne, przerost połowiczy, hamartomata)
- mnogie tłuszczaki
- zespół Bannayana, Rileya i Ruvalcaby (mnogie tłuszczaki, naczyniaki, makrocefalia, plamy na prąciu)
- fibromatoza
- Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 2B
- homozygoty względem jednego z genów odpowiedzialnych za HNPCC
- ↑ Smith RW: A Treatise on the Pathology, Diagnosis and Treatment of Neuroma. Dublin: Hodges & Smith, 1849.
- ↑ von Recklinghausen FD. Über die multiplen Fibrome der Haut und ihre Beziehung zu den multiplen Neuromen. „Festschrift für Rudolf Virchow (Berlin)”, 1882.
- ↑ Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM, Fountain JW, Brereton A, Nicholson J, Mitchell AL, et al. Type 1 neurofibromatosis gene: identification of a larger transcript disrupted in three NF1 patients. „Science”. 249, s. 181–186, 1990. DOI: 10.1126/science.2134734. PMID: 2134734.
- ↑ Puisieux A. HNPCC syndrome, microsatellite instability and NF1 gene alteration]. „Bull Cancer”. 86. 10, s. 812-4, 1999. PMID: 10572231.
- ↑ Raevaara TE, Gerdes AM, Lönnqvist KE, Tybjaerg-Hansen A, Abdel-Rahman WM, Kariola R, Peltomäki P, Nyström-Lahti M. HNPCC mutation MLH1 P648S makes the functional protein unstable, and homozygosity predisposes to mild neurofibromatosis type 1. „Genes Chromosomes Cancer”. 40. 3, s. 261-5, 2004. PMID: 15139004.
- ↑ Scott RH, Mansour S, Pritchard-Jones K, Kumar D, MacSweeney F, Rahman N. Medulloblastoma, acute myelocytic leukemia and colonic carcinomas in a child with biallelic MSH6 mutations. „Nat Clin Pract Oncol”. 4, s. 130–134, 2007.
- ↑ Huson SM, Compston DA, Clark P, Harper PS. A genetic study of von Recklinghausen neurofibromatosis in south east Wales. 1. Prevalence, fitness, mutation rate, and effect of parental transmission on severity. „J Med Genet”. 26. 11, s. 704–711, 1989. PMID: 2511318.
- nerwiakowłókniakowatość typu 2,
- stwardnienie guzowate,
- zespół Sturge’a-Webera,
- zespół von Hippla-Lindaua,
- zespół Gorlina-Goltza,
- zespół Schimmelpenninga-Feuersteina-Mimsa,
- zespół Klippla-Trénaunaya,
- choroba Rendu-Oslera-Webera,
- zespół Blocha-Sulzbergera.
- ponad 5 plam na skórze typucafe au laito obwodzie wynoszącym co najmniej 5 mm,
- obecność co najmniej dwóch nerwiakowłókniaków dowolnego rodzaju,
- piegowate przebarwienia skóry w okolicy pach lub pachwin,
- glejak nerwu wzrokowego,
- dwa guzki Lischa na tęczówce,
- anomalie kostne,
- rodzinne występowanie choroby.
- makrocefalia,
- niedobór wzrostu,
- niepełnosprawność intelektualna, deficyty psychospołeczne i nadpobudliwość,
- zaburzenia orientacji wzrokowo-przestrzennej,
- padaczka,
- nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, zarówno łagodne, jak i złośliwe,
- dysplazje kostne,
- dysplazje włóknisto-mięśniowe.
- czerniak oka,
- zespoły tęczówkowo-rogówkowo-śródbłonkowe (zespół Chandlera, zespół Cogana-Reese’a oraz postępujący zanik tęczówki),
- zespół Axenfelda-Riegera.
- Joanna Nurzyńska-Flak, Anna Gaworczyk, Jerzy R. Kowalczyk, Ciężki przebieg neurofibromatozy typu 1- opis przypadku, Przegląd pediatryczny 2004, VOL 34, NO 2, 139-142.
- Virginia C. Williams, John Lucas, Michael A. Babcock, David H. Gutmann, Bruce Korf, Bernard L. Maria, Nerwiakowłókniakowatość typu 1 – uaktualnienie, Pediatria po Dyplomie Vol. 14 Nr 3, Czerwiec 2010.
- Sześć lub więcej jasnobrązowe plamy dermatologiczne ( „ café au lait ”)
- Przynajmniej dwa nerwiakowłókniaków
- Przynajmniej dwie narośle na tęczówce oka
- Nieprawidłowy wzrost kręgosłupa ( skoliozy )
- Nerwiakowłókniakowatość typu I , w którym tkanki nerwowej rośnie guzy (nerwiakowłókniani), które mogą być łagodne, może spowodować poważne uszkodzenie nerwów poprzez sprężanie i innych tkankach.
- Nerwiakowłókniakowatość typu II , w których dwustronne neuromas akustycznych (guzy nerwu przedsionkowo lub nerwu czaszkowego 8 (cn VIII) znany również jako nerwiaka) rozwój, co często prowadzi do utraty słuchu.
- Schwannomatosis , w którym rozwijają się bolesne nerwiakowłókniaki rdzeniowych i nerwów obwodowych.
- Rak piersi u pacjentki z neurofibromatozą typu 1 — opis przypadku klinicznego
- Breast cancer in a patient with neurofibromatosis type 1 — analysis of the clinical case
- Artykuł jest tłumaczeniem pracy:
Do postawienia rozpoznania nie jest konieczne przeprowadzenie badań molekularnych.
Różnicowanie
Diagnostyka różnicowa nerwiakowłókniakowatości typu 1 obejmuje następujące jednostki chorobowe[17]:
Leczenie
NF1 jest chorobą nieuleczalną, możliwe jest jedynie leczenie objawowe. Powinno ono być zindywidualizowane ze względu na dużą zmienność objawów. W zależności od ośrodka klinicznego preferuje się chemio- lub radioterapię w leczeniu glejaków mózgu.
Kontrowersyjne jest stosowanie ketotifenu w dawkach dziennych 2–4 mg w nerwiakowłókniakach; lek miałby według niektórych zmniejszać tempo przyrostu guzów, wywierając również korzystne działanie przeciwświądowe, uspokajające i synergistyczne z lekami przeciwpadaczkowymi.
Zaleca się ostrożność w leczeniu chirurgicznym szpecących zmian skórnych, ze względu na często ich nadspodziewane duże ukrwienie i nierzadko złe gojenie się ran.
Rokowanie
Rokowanie zależy od stopnia nasilenia zmian narządowych i właściwego prowadzenia pacjenta. Główną przyczyną przedwczesnej śmierci chorych z NF1 są choroby układu krążenia[18].
Przypadek Josepha Merricka
W 1909 roku wysunięto hipotezę, że słynny ‘Człowiek słoń’, czyli Joseph Merrick (1862–1890), opisany przez sir Fredericka Trevesa w 1884 roku, cierpiał na szczególnie ciężką postać nerwiakowłókniakowatości.
Nie ma jednak informacji o charakterystycznych dla choroby objawach: plamach cafe au lait czy nerwiakowłókniakach, wiadomo natomiast że Merrick miał makrocefalię, wyrośla kostne czaszki, hipertrofię kości długich, hiperplazję skóry podeszew i liczne guzy tkanek miękkich, w tym tłuszczaki.
Pozwoliło to wysunąć w 1986 roku hipotezę, że Merrick miał inną, znacznie rzadszą chorobę, określaną jako zespół Proteusza[19]. W wyniku badań genetycznych przeprowadzonych w 2003 r. przez doktora Charisa Enga ww. hipoteza wydaje się być wątpliwa.
Przypisy
Guzki Lischa – objawy, leczenie i przyczyny. Jak rozpoznać?
Guzki Lischa to zmiana oczna charakterystyczna dla nerwiakowłókniakowatości typu 1 – choroby genetycznej, zaliczanej do fakomatoz.
Guzki są niewielkimi, milimetrowymi skupiskami pigmentu w tęczówce, zwykle w kolorze ciemnożółtym lub brązowym. Sprawdź, jak rozpoznać guzki Lischa, a także czy wymagają leczenia.
Spis treści
Czym są guzki Lischa?
Guzki Lischa są guzowatymi zmianami tęczówki oka o charakterze nienowotworowym. Zalicza się je do błędniaków, czyli zmian będących zaburzeniami rozwojowymi. Błędniaki są zbudowane z tkanek, które fizjologicznie występują w danym narządzie, jednakże w zaburzonych proporcjach.
Zmiany należące do błędniaków mogą występować w różnych narządach. Pojedyncze są zwykle wykrywane w mózgu i płucach. Mogą one także być jednym z wielu objawów zespołów wad wrodzonych, czego przykładem są guzki Lischa.
Przyczyny guzków Lischa
Guzek Lischa jest charakterystycznym symptomem nerwiakowłókniakowatości typu 1 – choroby genetycznej zaliczanej do fakomatoz.
Nerwiakowłókniakowatość występuje w literaturze medycznej także jako neurofibromatoza typu 1, choroba von Recklinghausena oraz zespół Recklinghausena. Są to inne nazwy tego samego schorzenia.
Fakomatozy są wadami wrodzonymi tkanek wywodzących się z listków zarodkowych, co oznacza, że ujawniają się w obrębie skóry, układu nerwowego oraz naczyniowego.
Najczęstszymi fakomatozami, oprócz nerwiakowłókniakowatości typu 1, są:
Neurofibromatoza typu 1 jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Spowodowana jest mutacją genu NF1. Należy do chorób nieuleczalnych.
Reklama
Objawy guzków Lischa
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 manifestuje się zmianami skórnymi, ocznymi, kostnymi oraz nowotworami ośrodkowego układu nerwowego. Typową zmianą oczną występującą w przebiegu tej choroby wrodzonej są guzki Lischa, które można opisać jako ciemnożółte lub brązowe skupiska pigmentu w tęczówce, zwykle w rozmiarze 1 milimetra, widoczne w lampie szczelinowej, używanej przez okulistów.
Jakie jeszcze symptomy świadczą o neurofibromatozie typu 1? W literaturze medycznej podaje się następujące kryteria rozpoznania:
Co bardzo istotne, nerwiakowłókniakowatość typu 1 rozpoznaje się w przypadku wystąpienia co najmniej 2 spośród wyżej wymienionych warunków rozpoznania. Warto dodać, że u chorych obserwuje się także inne objawy chorobowe, jednakże opisane wyżej występują zdecydowanie najczęściej.
Do tzw. objawów małych oraz wtórnych zaliczają się:
Leczenie guzków Lischa
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 jest chorobą nieuleczalną, a zatem leczenie przebiega jedynie objawowo.
W przypadku ujawnienia w badaniu okulistycznym guzków Lischa, leczenie jest uzależnione od tego, czy u pacjenta występują wady wzroku.
Jednakże należy podkreślić, że u większości pacjentów guzki Lischa nie powodują żadnych zaburzeń wzroku, a zatem nie wymagają leczenia.
Jeśli u pacjenta ze stwierdzonymi guzkami Lischa występują zaburzenia widzenia, chorobę należy różnicować z innymi schorzeniami, takimi jak:
Leczenie nerwiakowłókniakowatości typu 1 wprowadza się głównie wtedy, gdy nerwiakowłókniaki powodują dolegliwości lub mają tendencję do złośliwienia, a także w przypadku wykrycia glejaka.
Niezbędne jest także leczenie deformacji kostnych oraz zaburzeń neuropoznawczych.
Pacjenci z chorobą von Recklinghausena powinni także pozostawać pod kontrolą lekarza kardiologia, z uwagi na zwiększone ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych.
Generalnie chorzy na nerwiakowłókniakowatość typu 1 wymagają holistycznego podejścia do ich schorzenia.
Po postawieniu diagnozy powinni pozostawać pod opieką lekarzy wielu specjalizacji, począwszy od chirurga, neurologa, onkologa, poprzez ortopedę, na kardiologu i dermatologu kończąc. Lekarze powinni kontrolować objawy, a w razie potrzeby wprowadzać odpowiednie leczenie.
Czytaj też:
Dziękujemy za przeczytanie naszego artykułu do końca. Jeśli chcesz być na bieżąco z informacjami na temat zdrowia i zdrowego stylu życia, zapraszamy na nasz portal ponownie!
nerwiakowłókniakowatość – Neurofibromatosis
Nerwiakowłókniakowatość ( NF ) jest grupa trzech stanów, w których nowotwory rozwijają się w układzie nerwowym . Te trzy typy to nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1), nerwiakowłókniakowatość typu 2 (NF2) i schwannomatosis .
W NF1 objawy to lekkie brązowe plamy na skórze , piegi w pachy i pachwiny, małe guzki w obrębie nerwów i skoliozę . W NF2 może być utrata słuchu , zaćmę w młodym wieku, problemy równowagi, ciało kolorowe klapki skórne i zanik mięśni .
Guzy są ogólnie nierakowych .
Przyczyną jest mutacja genetycznego w niektórych genów . W połowie przypadków są one dziedziczone od rodziców danej osoby , podczas gdy w innych, które występują podczas wczesnego rozwoju.
Nowotwory obejmują komórki wspomagających w układzie nerwowym, a nie przez neurony . W NF1 guzy nerwiakowłókniaki (guzy nerwów obwodowych), podczas gdy w NF2 i schwannomatosis nowotworów komórek Schwanna są bardziej powszechne.
Rozpoznanie opiera się zazwyczaj na objawów i sporadycznie wspierane przez badania genetyczne .
Nie jest znana zapobieganie lub lekarstwa. Operacja może być wykonywane w celu usunięcia guzów, które są przyczyną problemów lub stały nowotworowych. Promieniowanie i chemioterapia mogą być również stosowane w przypadku wystąpienia raka. Implant ślimakowy lub słuchowe pnia mózgu implant może pomóc niektórym, którzy utratę słuchu.
W Stanach Zjednoczonych, około 1 na 3500 osób ma NF1 i 1 w 25.000 mieć NF2. Mężczyźni i kobiety są dotknięte równie często. W NF1, objawy są często obecne w chwili urodzenia i inaczej rozwijać przed 10 rokiem życia.
Choć stan zwykle pogarsza się z czasem, że większość ludzi z NF1 mają normalną długość życia. W NF2, objawy mogą nie być widoczne dopiero wczesnej dorosłości. NF2 zwiększa ryzyko przedwczesnej śmierci.
Opisy stanie wystąpić już w 1 wieku .
objawy i symptomy
Lisch guzki jak widać w NF1 Osoba z wielu małych nerwiakowłókniaków w skórze i „plamy café au lait” (dna zdjęcie, na prawo od centrum). Biopsja została podjęta jednego z uszkodzeń.
Nerwiakowłókniakowatość (NF1) we wczesnym okresie życia może powodować uczenia się i zachowań problemy – około 60% dzieci z NF1 mieć łagodną formę trudności w szkole. Pod względem objawów jednostka może mieć są następujące:
Przyczyna
Nerwiakowłókniakowatość jest autosomalnie dominująco zaburzeniem, co oznacza, że tylko jedna kopia wpływ genu jest potrzebna do zaburzenia rozwoju.
Jeżeli jedno z rodziców ma Nerwiakowłókniakowatość, jego lub jej dzieci mają 50% szans na rozwój stanu, jak również.
Ciężkość stanu rodzica nie ma wpływu na dziecko; dotkniętych dziecko może mieć łagodną NF1 chociaż odziedziczone od rodzica z ciężką postacią choroby. Rodzaje neurofibromatozą są:
patofizjologia
Patofizjologia nerwiakowłókniakowatość (typ 1) składa się z NF1 genu białka. Białko to jest supresorem nowotworu , a zatem służy jako regulator sygnału proliferacji komórek i różnicowania. Dysfunkcja neurofibrominy mogą wpływać na regulację i spowodować niekontrolowaną proliferację komórek. Komórki Schwanna w nerwiakowłókniaków mają mutację w NF1 alleli .
Diagnoza
W neurofibromatoses są uważane za RASopathies i jako członkowie neurocutaneous zespołach ( fakomatozą ). Rozpoznanie neurofibromatozą odbywa się za pomocą następujących środków:
Warunki, które mogą być mylone z NF obejmują:
Chirurgicznym usunięciu guzów jest opcją, jednakże ryzyko związane najpierw należy ocenić. W odniesieniu do OPG (światłowodowe ścieżka glejaki), korzystne jest leczenie chemioterapią.
Jednak radioterapia nie jest zalecane u dzieci zgłaszających się z tym zaburzeniem.
Zaleca się, że dzieci, u których zdiagnozowano NF1 w młodym wieku mają egzamin każdego roku, który umożliwia ewentualne wzrosty lub zmiany związane z zaburzeniami być monitorowane.
Rokowanie
W większości przypadków objawy NF1 są łagodne, a ludzie żyć normalne i produktywne życie. W niektórych przypadkach jednak może być poważnie NF1 wyniszczające i może powodować kosmetycznych i psychologiczne problemy. Przebieg NF2 różni się znacznie między ludźmi.
W niektórych przypadkach NF2, uszkodzenie okolicznych struktur życiowych, takich jak innych nerwów czaszkowych i pnia mózgu , mogą być groźne dla życia. Większość osób z schwannomatosis mieć znaczny ból. W niektórych skrajnych przypadkach ból będzie ciężka i wyłączanie.
Epidemiologia
NF1 występuje u 1 na 3000 osób i jest równie rozpowszechnione wśród mężczyzn i kobiet. Jest to jeden z najczęstszych wrodzonych układu nerwowego zaburzenia. Osoby dotknięte mają redukcji 10- do 15-letniej średniej długości życia w porównaniu do przeciętnego człowieka.
Referencje
Dalsza lektura
Linki zewnętrzne
Choroba von Recklinghausena – czym jest, objawy, leczenie
Zespół von Recklinghausena to choroba genetyczna, która objawia się zmianami skórnymi, kostnymi, guzami i nowotworami. Właściwie nie jest ona uleczalna. Co jest odpowiedzialne za nerwiakowłókniakowatość typu 1, jak rozpoznać tę chorobę i jaki jest jej przebieg?
Choroba von Recklinghausena – co to jest?
Pierwsze wzmianki o chorobie pojawiły się pod koniec XIX wieku. Za jej opis odpowiedzialny był chirurg Robert William Smith, natomiast do medycyny jednostkę tę wprowadził niemiecki patolog Friedrich Daniel von Recklinghausen.
Choroba von Recklinghausena określana jest również nerwiakowłókniakowatością lub neurofibromatozą typu 1.
Ma ona podłoże genetyczne, zaliczana jest do fakomatoz, czyli zaburzeń rozwojowych, które objawiają się charakterystycznymi zmianami w obrębie skóry, układu naczyniowego czy nerwowego. Typowe jest też także występowanie nowotworów.
Fakomatozą określa się również stwardnienie guzowate, hipomelanozę, zespół von Hippla-Lindaua czy zespół Struge’a-Webera.
Objawy choroby von Recklinghausena
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 objawia się na różne sposoby. W jej diagnostyce wyróżnia się objawy duże, małe, wtórne oraz powikłania.
Wśród tej pierwszej kategorii wymienić można plamy cafe au lait, które rozmieszczone są na całym ciele (najczęściej już od urodzenia), guzki podskórne, guzki Lischa i przebarwienia skórne w okolicach pachowych i pachwinowych.
Objawy małe to makrocefalia i niedobór wzrostu.
Objawy wtórne nerwiakowłókniakowatości typu 1 to nerwiakowłókniaki splotowate w tkance podskórnej i w narządach wewnętrznych, niepełnosprawność intelektualna, nadpobudliwość, padaczka, guzy ośrodkowego układu nerwowego, nowotwory złośliwe. Charakterystyczne dla tej choroby są też powikłania ortopedyczne jak dysplazje i deformacje kostne (głównie skolioza i złamania) oraz zwężenia naczyń nerkowych.
Diagnostyka nerwiakowłókniakowatości typu 1
Przy rozpoznaniu choroby von Recklinghausena stosuje się zasady amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia.
Wśród tych kryteriów wymienia się posiadanie plam cafe au lait o konkretnej średnicy, występujące nerwiakowłókniaki, piegi lub przebarwienia, guzki Lischa, objawy kostne, obecność glejaka nerwu wzrokowego. Jeśli większość tych wytycznych jest spełnionych, wówczas najczęściej można mówić o nerwiakowłókniakowatoścu typu 1.
Leczenie choroby von Recklinghausena
Do tej pory nie istnieje skuteczne leczenie choroby von Recklinghausena, pozostaje ona nieuleczalna.
Lekarze koncentrują się więc na leczeniu objawowym, które powinno być dopasowane indywidualnie do pacjenta, a to przez zróżnicowanie objawów.
Najczęściej próbuje się ograniczać szybkość przyrostu guzów, podaje się leki uspokajające i przeciwpadaczkowe. Ponadto leczenie obejmuje również chemioterapię lub radioterapię w przypadku glejaków mózgu.
_07_OwPK-EDU_2016_1__Maczka-Piekarz
Katarzyna Mączka-Piekarz, Joanna Mykała-Cieśla
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. A. Mielęckiego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Mączka-Piekarz K, Mykała-Cieśla J. Breast cancer in a patient with neurofibromatosis type 1 — analysis of the clinical case. Oncol Clin Pract 2016; 12: 33–36.
Należy cytować wersję pierwotną.
STRESZCZENIE
Neurofibromatoza typu 1 (NF1), znana także jako nerwiakowłókniakowatość typu 1 oraz choroba von Recklinghausena, jest uwarunkowaną autosomalnie dominująco chorobą, która występuje w populacji ogólnej z częstością około 1:3000.
Jednym z problemów opieki medycznej nad pacjentami z neurofibromatozą typu 1 jest istotnie zwiększone w porównaniu z populacją ogólną ryzyko rozwoju nowotworów, w tym raka piersi.
Produkt genu NF1 jest negatywnym regulatorem szlaku sygnałowego RAS–MAPK, zaangażowanego w proliferację i różnicowanie komórek. Uważa się także, że mutacje tego genu mogą mieć związek z niektórymi mutacjami w genie BRCA1.
Celem niniejszej pracy jest zwrócenie uwagi na częstsze występowanie raka piersi u pacjentek z NF1 oraz próba wykazania korzyści wynikających z objęcia chorych z neurofibromatozą typu 1 stałym nadzorem onkologicznym.
Materiał do analizy stanowi historia choroby 41-letniej pacjentki z rakiem piersi, z rozpoznaną neurofibromatozą typu 1. W wykonanej w styczniu 2012 roku mammografii stwierdzono w obrębie piersi prawej zmiany o charakterze nowotworowym. W badaniu BCI stwierdzono obecność komórek atypowych.
W związku z tym guzek usunięto. Wynik badania histopatologicznego potwierdził nowotworowy charakter zmiany, dlatego też wykonano zabieg oszczędzający (BCT, breast conserving treatment) z limfadenektomią pachową. Pacjentkę poddano chemioterapii opartej na antracyklinach, a następnie radioterapii.
Prowadzone obserwacje wskazują, że wykrycie raka piersi u chorych z neurofibromatozą typu 1 może być utrudnione, gdyż zmiany skórne typu neurofibroma mogą maskować objawy guza, a ponadto pacjentki mogą traktować pojawiające się w obrębie piersi zmiany jako manifestację choroby podstawowej. Z tego względu należy zachować wzmożoną czujność onkologiczną w przypadku tych chorych.
Słowa kluczowe: gen NF1, neurofibromatoza typu 1, choroba von Recklinghausena, rak piersi, mutacja, fakomatozy
ABSTRACT