Chłoniak śródpiersia – przyczyny, objawy, badania, różnicowanie, leczenie, rokowanie

Informacja dotyczy chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B, stanowiącego odmianę chłoniaka nieziarniczego.

Chłoniak nieziarniczy

Jest to choroba rozrostowa układu limfatycznego, który stanowi część systemu odpornościowego i wspomaga zwalczanie infekcji.

W skład układu chłonnego wchodzą: szpik kostny, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. Węzły chłonne połączone są siecią drobnych naczyń limfatycznych, przez które przepływa chłonka.

Tkanka limfatyczna występuje także w innych narządach takich jak skóra, płuca i żołądek.

Rysunek. Układ limfatyczny.

Węzły chłonne występują we wszystkich częściach ciała. Limfa przepływająca przez węzły chłonne zbiera wszelkie szkodliwe i niewykorzystane przez organizm substancje, takie jak bakterie, wirusy, komórki obumarłe i komórki nowotworowe. W węzłach chłonnych substancje te podlegają filtracji.

Limfa zawiera komórki zwane limfocytami. Jest to rodzaj krwinek białych, które wspomagają organizm w jego walce z zakażeniem i chorobami.

Limfocyty powstają w szpiku kostnym, czyli tam gdzie powstają wszystkie komórki krwi. Występują dwa zasadnicze rodzaje limfocytów: limfocyty B oraz limfocyty T. Limfocyty B namnażają się w szpiku kostnym, natomiast limfocyty T namnażają się w grasicy położonej tuż za mostkiem. Dojrzałe limfocyty – zarówno B jak i T – wspomagają organizm w jego walce z infekcjami. 

Chłoniak jest przykładem niekontrolowanego rozrostu limfocytów T lub limfocytów B.

Znamy wiele odmian chłoniaka nieziarniczego. Są one klasyfikowane według cech charakterystycznych, takich jak: rodzaj limfocytów, z jakich się rozwijają (limfocyty B- lub T-) oraz wygląd komórek w badaniu mikroskopowym. Najczęściej stosuje się klasyfikację opracowaną przez WHO (Światową Organizację Zdrowia).

Chłoniak śródpiersia z dużych komórek B

Chłoniak śródpiersia z dużych komórek B jest rzadkim typem chłoniaka z rozlanych komórek limfocytów B. Wzrasta on w grasicy, znajdującej się w śródpiersiu czyli części klatki piersiowej położonej pomiędzy płucami, poniżej mostka.Ten typ chłoniaka zazwyczaj rozpoznaje się u młodszych osób w wieku 25-40 lat i częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn.

Przyczyny chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B

Przyczyny chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B nie są znane. Wiadomo, że nie można się nim zarazić; nie przenosi się z człowieka na człowieka.

Objawy chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B

Najczęstszymi objawami są: duszności, kaszel oraz ból w klatce piersiowej. Są one spowodowane obrzękiem grasicy i węzłów chłonnych śródpiersia.

U niektórych osób pojawia się obrzęk szyi, ramion i twarzy, spowodowany uciskiem powiększonych węzłów chłonnych na żyły w klatce piersiowej. Mówimy wówczas o  zespole żyły głównej górnej (ang. superior vena cava obstruction, SVCO).

Mogą pojawić się również powiększone węzły chłonne szyjne, pachowe oraz pachwinowe, powodując bolesny obrzęk. Obserwuje się brak apetytu i zmęczenie.

Niekiedy występują poty nocne, gorączka z niewyjaśnionych przyczyn oraz spadek masy ciała. To są tak zwane objawy systemowe (objawy B).

Rozpoznanie

Podstawą do rozpoznania chłoniaka jest ocena mikroskopowa pobranego, powiększonego węzła chłonnego. Zabieg pobrania węzła chłonnego jest prosty i można go wykonać zarówno w znieczuleniu miejscowym jak i ogólnym.

Czasami biopsja wykonywana jest podczas tomografii komputerowej, po to, by lekarz miał pewność, że wycinki pobierane są z odpowiedniego miejsca.

Jeśli chłoniak umiejscowiony jest tylko w węzłach chłonnych śródpiersia, biopsję taką nazywamy mediastinoskopią. Lekarz wykonuje niewielkie nacięcie w klatce piersiowej i wprowadza cienką, elastyczną rurkę z kamerą w celu pobrania wycinka tkanki węzła chłonnego.

Dokładniejsza ocena wymaga wykonania badań dodatkowych takich jak: badanie krwi, badanie obrazowe oraz badanie próbki szpiku kostnego. Dzięki takim badaniom dodatkowym można uzyskać więcej informacji o chorobie i o stopniu jej rozprzestrzenienia w organizmie chorego. Jest to ważne dla wyboru najbardziej korzystnego dla pacjenta sposobu leczenia.

• Stopnie zaawansowania chłoniaka nieziarniczego
• Stopień zaawansowania mówi o tym, ile grup węzłów chłonnych jest zajętych, jakie jest ich umiejscowienie i czy zmianami objęty jest szpik kostny lub wątroba.
• Stopień IZajęcie jednej grupy węzłów chłonnych, zlokalizowanych w jednej części ciała, na przykład węzły pachowe, szyjne lub pachwinowe.
• Stopień IIZajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych, wszystkie po jednej stronie przepony (struktura mięśniowa, która zlokalizowana jest bezpośrednio pod płucami); nad lub pod przeponą.
• Stopień IIIZajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony.
• Stopień IVRozsiane zajęcie narządów poza węzłami chłonnymi takich jak kości, wątroba czy płuca.
• Objawy systemowe (objawy B)

Oprócz stopnia zaawansowania I, II, III lub IV w karcie pacjenta przy rozpoznaniu lekarze posługują się również literami A lub B. Litera B oznacza, że u pacjenta występują objawy ogólne, takie jak spadek masy ciała, stany gorączkowe, poty nocne. Jeśli objawy takie nie występują, lekarz dopisze literę A.

Czasami chłoniak może rosnąć w obszarze poza węzłami chłonnymi. Wówczas jest to chłoniak pozawęzłowy (ang. extranodal), a lekarz w rozpoznaniu dopisuje literę E przy stopniu zaawansowania choroby. 

Klasyfikacja

Ze względów praktycznych, chłoniaki nieziarnicze podzielono na dwie grupy: niskiego oraz wysokiego stopnia złośliwości. Chłoniaki niskiego stopnia zazwyczaj postępują wolniej, zaś chłoniaki stopnia wysokiego – szybciej.Chłoniak śródpiersia z dużych komórek B jest chłoniakiem wysokiego stopnia złośliwości, co oznacza, że rozrasta się szybko i wymaga natychmiastowego leczenia.

Leczenie

Głównym sposobem leczenia chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B jest chemioterapia. U niektórych pacjentów może być także zastosowane przeszczepienie komórek macierzystych. Stosowane są również inne metody leczenia, takie jak przeciwciała monoklonalne, sterydy czy radioterapia. Metody te można również  łączyć.

Chłoniak śródpiersia z dużych komórek B zazwyczaj dobrze reaguje na chemioterapię, lecz zdarza się, że następuje nawrót choroby. Wtedy niezbędne jest dalsze leczenie.

Chemioterapia

Chemioterapia polega na podawaniu pacjentowi leków przeciwnowotworowych (tzw. cytostatyków), w celu zniszczenia komórek nowotworowych. Zazwyczaj podaje się kilka leków dożylnie w postaci zastrzyku lub w kroplówce.

Lekarz poinformuje o najlepszym dla Państwa schemacie leczenia.    Powszechnie stosowanym schematem chemioterapeutycznym jest R-CHOP.

Zawiera on następujące  leki przeciwnowotworowe: winkrystyna, cyklofosfamid, doksorubicyna, oraz prednizolon (steryd) oraz przeciwciało monoklonalne rytuksymab (Mabthera ®).

Innym rodzajem chemioterapii czasami stosowanej w leczeniu tego typu chłoniaka jest DA-EPOCH-R. Zawiera ona leki przeciwnowotworowe takie jak: etopozyd, winkrystyna, cyklofosfamid, doksorubicyna, prednizolon (steryd) oraz rytuksymab (przeciwciało monoklonalne).

Terapia przeciwciałami monoklonalnymi

Przeciwciała monoklonalne to leki, które rozpoznają swoiste białka na powierzchni komórek nowotworowych,  łączą się z nimi i w ten sposób stymulują system odpornościowy do ich zwalczania. Rytuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym stosowanym w leczeniu chłoniaka śródpiersia. Podaje się go we wlewie dożylnym. Podawany jest zazwyczaj w skojarzeniu z chemioterapią (schemat R-CHOP).

Przeszczepianie komórek macierzystych

Niekiedy w leczeniu pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka wykorzystuje się komórki macierzyste – własne lub pochodzące od dawcy. Wyjątkowe cechy komórek macierzystych polegają na ich zdolności tworzenia nowych, zdrowych komórek krwi.

Leczenie z wykorzystaniem komórek macierzystych nie należy do metod rutynowych i nie w każdym przypadku można je stosować. Kwalifikując chorego do leczenia tą metodą, lekarz bierze pod uwagę ogólny stan zdrowia pacjenta oraz jego wiek.

Niekiedy pacjenci dysponują własnymi komórkami macierzystymi przechowywanymi w odpowiednich placówkach (bankach komórek macierzystych). Mogą oni przyjmować większe dawki leków cytostatycznych, które bardziej skutecznie niszczą komórki nowotworowe.

Po ukończeniu chemioterapii ich własne komórki macierzyste, wprowadzane do organizmu za pomocą kroplówki (jak podczas transfuzji krwi), pomagają w odbudowie komórek krwi. Zabieg taki nazywamy przeszczepem autologicznym.

U niektórych pacjentów stosuje się komórki macierzyste pobrane od dawców. Zabieg taki nazywamy przeszczepem allogenicznym.

Radioterapia

W wyniku stosowania radioterapii (bardzo silne promieniowanie) zniszczeniu ulegają komórki nowotworowe, przy maksymalnym oszczędzaniu komórek zdrowych. Po zakończeniu chemioterapii zleca się zazwyczaj radioterapię okolic śródpiersia.

Leczenie sterydami

W przebiegu leczenia chłoniaków sterydy często wspomagają chemioterapię. Ich działanie łagodzi niekorzystne objawy i zapobiega nudnościom.

Obserwacja pacjenta

W przebiegu leczenia tego typu chłoniaka czasami trzeba się liczyć z ryzykiem wystąpienia blizn w węzłach chłonnych.

Utrudnia to stwierdzenie, czy w węzłach chłonnych nadal jeszcze znajdują się komórki nowotworowe.

Z tego powodu po zakończeniu leczenia stosuje się czasami badanie PET (pozytonowa emisyjna tomografia komputerowa) w celu sprawdzenia, czy w węzłach chłonnych nadal znajdują się aktywne komórki nowotworowe.

Badania kliniczne

Prace badawcze nad wprowadzeniem nowych metod leczenia chłoniaka śródpiersia trwają nieprzerwanie. Lekarz prowadzący może Państwu zaproponować przystąpienie do badań klinicznych, których celem jest porównanie nowatorskich metod leczenia z najlepszymi metodami standardowymi.

Lekarz powinien wyjaśnić i przedyskutować z Państwem przebieg leczenia w ramach badania klinicznego i uzyskać od Państwa pisemną zgodę na włączenie do takich badań.  Każde badanie kliniczne jeszcze przed rozpoczęciem musi być zaakceptowane przez Komisję Bioetyczną.

Na każdym etapie trwania badania klinicznego mają Państwo prawo zrezygnować z dalszego udziału. Lekarz zaproponuje wówczas włączenie najlepszego leczenia standardowego.

Uzyskiwanie informacji i szukanie wsparcia

Każdy pacjent inaczej radzi sobie z chorobą i doświadcza różnych emocji. Warto pamiętać, że pomocna może okazać się rozmowa z  rodziną, przyjaciółmi, lekarzem prowadzącym lub pielęgniarką.

Ostatnia aktualizacja: 12.2011Następna planowana aktualizacja: 2013

® Macmillan Cancer Support [2010].Niniejsza publikacja oparta jest na informacji opublikowanej na stronie www.macmillan.org.uk przez Macmillan Cancer Support, 89 Albert Embankment, London SE1 7UQ, United Kingdom.

Macmillan nie ponosi odpowiedzialności za dokładność niniejszego tłumaczenia, ani za kontekst, w jakim treści te się ukazują. Pełną odpowiedzialność za tłumaczenie ponosi Instytut Hematologii i Transfuzjologii, ul.

Indiry Gandhi 14, Warszawa, Polska.

Chłoniak agresywny z dużych komórek B

Dr n. med. Joanna Romejko-Jarosińska pracuje w Centrum Onkologii – Instytucie w Warszawie w Klinice Nowotworów Układu Chłonnego. Jest specjalistą chorób wewnętrznych, onkologii klinicznej i transplantologii klinicznej. W 2006 r.

obroniła doktorat z leczenia chorych z opornym i nawrotowym chłoniakiem agresywnym z dużych komórek B programami DHAP i ESHAP.

Doktor Romejko przedstawia obecny standard leczenia chłoniaka z rozlanych dużych komórek B i nowe, aktualnie badane terapie, które otwierają perspektywy leczenia dla chorych z agresywną postacią tej choroby

Chłoniaki agresywne z  dużych komórek B to różnorodna grupa nowotworów wywodzących się z dojrzałych, znajdujących się we krwi obwodowej limfocytów B. Limfocyty te powstają w  ośrodkach rozmnażania węzłów chłonnych.

Z uwagi na różnorodność cech morfologicznych komórki nowotworowej, jej cech fenotypowych i zaburzeń genetycznych w jej obrębie oraz cech klinicznych i  przebiegu samego nowotworu wyróżnione są różne jednostki histokliniczne.

Typy chłoniaka z dużych komórek B

Najczęstszym z  nich jest chłoniak rozlany z dużych komórek B niesprecyzowany (DLBCL-NOS). Stanowi on około 80% wszystkich chłoniaków agresywnych. Chłoniak rozlany z  dużych komórek B (DLBCL) może wystąpić w  każdym wieku, ale częstość zachorowań wzrasta wraz z wiekiem.

Szacuje się, że rocznie w Europie kilkunastu chorych na 100  tys. osób ma rozpoznanego de novo DLBCL. U 20–30-latków tylko kilku na 100 tys. choruje na agresywną postać chłoniaka, a  w  wieku powyżej 65 lat częstość nowych rozpoznań wzrasta do ponad 100 na 100 tys.

osób rocznie

Etiologia i czynniki ryzyka

Przyczyny powstawania tego nowotworu nie są wyjaśnione. Istnieje wiele czynników środowiskowych, infekcyjnych, immunologicznych, rodzinnych i jatrogennych, które mogą mieć związek z  rozwojem chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL).

Kontakt z herbicydami, pestycydami, lakierami, farbami, azbestem czy praca w przemyśle chemicznym (gumowym, farbiarskim) związana jest z  wyższą zachorowalnością. Niekiedy zdarza się rodzinne występowanie nowotworów układu chłonnego u  osób spokrewnionych w  pierwszej linii.

Częstsze zachorowanie na chłoniaki agresywne notowano u  pacjentów z  chorobami autoimmunizacyjnymi (zespół Sjörgrena, reumatoidalne zapalenie stawów), czy z  zakażeniem wirusem wątroby typu C.

Również u  pacjentów z  upośledzoną odpornością wrodzoną lub nabytą w wyniku zakażenia wirusem HIV, podawania leków immunosupresyjnych (leczenie chorób autoimmunologicznych po transplantacji narządów), ryzyko zachorowania na chłoniaka agresywnego jest bardzo wysokie w stosunku do całej populacji. Do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia procesu limfoproliferacyjnego należą też pacjenci leczeni wcześniej chemioterapią lub radioterapią.

Objawy

U około 10% chorych, u których wcześniej rozpoznano chłoniaka rozlanego z dużych komórek B o mniejszej złośliwości, dochodzi do transformacji nowotworowej w chłoniaka agresywnego. Objawy kliniczne mogą być różnorodne.

Dzielimy je na systemowe, takie jak: gorączka, utrata wagi, nocne poty, objawy związane z  lokalizacją chłoniaka, oraz inne objawy współtowarzyszące np. niedokrwistość. Ponad połowa chorych zgłasza się do lekarza w  wyniku powiększenia jednego lub kilku węzłów chłonnych. Są one niebolesne, często zrastają się w  pakiety, szybko zwiększa się ich masa.

U  chorych z  zajęciem węzłów chłonnych śródpiersia może wystąpić kaszel, nawracające infekcje, duszność. Część chorych prezentuje objawy zespołu żyły głównej górnej z  poszerzeniem żył szyjnych, zaczerwieniem i  obrzękiem twarzy. W  badaniu radiologicznym może pojawić się płyn w opłucnej czy osierdziu.

Bóle brzucha związane są z masą węzłową w jamie brzusznej, powiększoną śledzioną lub wątrobą. Cechy zażółcenia skóry najczęściej dotyczą zaawansowanej choroby. Zajęcie szpiku może wywołać niedokrwistość, małopłytkowość czy leukopenię.

U około 40% chorych mogą pojawić się objawy związane z  pozawęzłową lokalizacją chłoniaka. Bóle, krwawienie, objawy niedrożności, utrata wagi występują u chorych z zajęciem przewodu pokarmowego (najczęstszej lokalizacji pozawęzłowej). Szybko powiększające się migdałki podniebienne powodują zaburzenia w  połykaniu.

Zmiany na skórze kończyn  jako wiśniowoczerwone kilkucentymetrowe guzki mogą wystąpić w  postaci kończynowej chłoniaka rozlanego z  dużych komórek B. Przy obecności tego nowotworu w  ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) mogą wystąpić bóle i zawroty głowy, zaburzenia równowagi, depresja, ubytki neurologiczne jak zaburzenia mowy, czy porażenia nerwów obwodowych.

Gama objawów jest bardzo różnorodna zależna od zaawansowania, lokalizacji choroby, współistnienia innych chorób.

Diagnostyka i rozpoznanie

Część chorych kierowana jest do onkologa z  podejrzeniem nowotworu narządowego, ale dopiero po badaniu materiału z biopsji, dochodzi do prawidłowego rozpoznania. Podstawą rozpoznania nowotworu układu chłonnego, w tym chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, jest badanie histopatologiczne zmienionego węzła czy podejrzanej tkanki.

Na podstawie objawów klinicznych, badań obrazowych można tylko podejrzewać nowotwór układu chłonnego.

Obecnie oprócz badania histopatologicznego wykonuje się obowiązkowo badania immunohistochemiczne, które precyzują nam rozpoznanie określając fenotyp komórki nowotworowej (obecność różnych receptorów na powierzchni i  wewnątrz komórki, obecność niektórych białek jako produktów zaburzeń genetycznych).

Badania cytogenetyczne mogą wykryć zaburzenia, które wpływają na agresywniejszy przebieg choroby, np. rearanżacje genów myc, bcl2, bcl6. Profilowanie ekspresji genów (GEP) pozwala nam na rozdzielenie dwóch podtypów chłoniaka rozlanego z dużych komórek B – podtyp z ośrodków rozmnażania (GCB) oraz podtyp z komórek aktywowanych do dalszego różnicowania w komórki plazmablastyczne (ABC).

GEP wykorzystywane jest w  badaniach klinicznych celem indywidualnego podejścia do choroby. Mniejszą odpowiedź na leczenie mają pacjenci z podtypem chłoniaka ABC w porównaniu do podtypu GCB.

Badanie to nie jest rutynowo wykonywane w Polsce. Celem rozdzielenia tych podgrup posługujemy się najczęściej tzw.

algorytmem Hansa, który dzieli nam chłoniaki rozlane z  dużych komórek B na podgrupę GCB i nie-GCB.

W  celu uzupełnienia diagnostyki ważna jest całościowa ocena zaawansowania choroby. Wcześniejszym standardem było badanie tomografii komputerowej całego ciała, oraz ocena zajęcia szpiku kostnego, u  niektórych chorych ocena płynu mózgowo-rdzeniowego.

Obecnie określenie zaawansowania choroby ustalane jest przy zastosowaniu badania pozytonowej tomografii komputerowej (PET-TK), a  badanie szpiku wykonywane jest u  chorych, u  których jest podejrzenie jego zajęcia.

Badanie PET-TK zarezerwowane jest do oceny leczenia po jego zakończeniu, natomiast nie do obserwacji po leczeniu.

Leczenie

Przez ostatnie 20 lat uznawanym standardem leczenia chłoniaków agresywnych z  komórek rozlanych B jest immunochemioterapia R-CHOP-21 (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon). Ponad 60% chorych uzyskuje długotrwałe przeżycie całkowite wolne od choroby.

Skuteczność u indywidualnych chorych zależy od wieku, stopnia zaawansowania, stanu ogólnego chorego, aktywności enzymu LDH w surowicy krwi i  liczby miejsc pozawęzłowych. Wchodzą one w  skład Międzynarodowego Wskaźnika Rokowniczego (IPI).

W zależności od liczby niekorzystnych czynników całkowite 5-letnie przeżycie waha się od 30% do 90%. Wśród niekorzystnych lokalizacji pozawęzłowych wymieniane jest zajęcie przewodu pokarmowego, płuca, szpiku, ośrodkowego układu nerwowego, wątroby.

Mniejszą odpowiedź na leczenie mają pacjenci z  podtypem chłoniaka ABC w porównaniu do podtypu GCB.

Przeprowadzono kilka randomizowanych badań z  nowymi lekami działającymi na różne mechanizmy komórkowe, w  których spodziewano się uzyskać istotną poprawę wyników leczenia w porównaniu do schematu R- -CHOP: obinutuzumabem (GOYA) – silniejszym od rytuksymabu przeciwciałem przeciwko receptorowi CD 20, z ibrutynibem (PHOENIX) – inhibitorem kinazy Brutona, bortezomibem (PYRAMID, REMoDL) – inhibitorem transkrypcyjnego czynnika jądrowego kappa B (NF-kB), badanie z  lenalidomidem (ROBUST) – lekiem immunomodulującym. Zaproponowano intensyfikację programu R-CHOP poprzez dodanie etopozydu, eskalację dawek i zwiększenie ekspozycji na leki poprzez 96-godzinny ciągły wlew dożylny (DA-REPOCH). Wyniki leczenia opublikowano w ostatnich trzech latach. Niestety ani dodanie bortezomibu, ibrutynibu czy lenalidomidu do programu R-CHOP ani zamiana rytuksymabu na obinotuzumab nie wpłynęło istotnie na poprawę w  zakresie przeżycia bez progresji choroby. Również program DA-REPOCH nie zwiększył odsetka chorych, którzy uzyskali długotrwałe przeżycia z chłoniakiem z rozlanych dużych komórek B. Do chwili obecnej program R-CHOP-21 pozostaje standardem leczenia pierwszej linii.

Leczenie chorych opornych lub w nawrocie

Istotnym problemem są pacjenci, u których stwierdza się nawrót lub brak odpowiedzi na pierwszą terapię. Leczenie kolejnych linii jest mniej efektywne. Skuteczność różnych schematów leczenia jest porównywalna. Odpowiedź na leczenie osiąga 25–40% chorych, a  długoletnie przeżycie w  chorobie opornej dotyczy tylko 20% pacjentów.

Chorzy poniżej 65–70 lat, którzy uzyskali całkowitą remisję po drugiej linii leczenia, mogą być kierowani do procedury chemioterapii mieloablacyjnej z  przeszczepieniem własnych komórek macierzystych szpiku. Zadaniem tego leczenia jest konsolidacja wcześniej uzyskanej remisji.

U nielicznych chorych, z  wysoce niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi IPI, tę procedurę wykonujemy po pierwszej linii terapii, ale nie jest to standardowe wskazanie.

U pacjentów, którzy uzyskali co najmniej 6 miesięczną remisję po leczeniu programem RCHOP, są po co najmniej dwóch liniach leczenia i mająwskazania do procedury przeszczepowej, alternatywą może być zastosowanie piksantronu.

Mniej opcji leczenia jest dla chorych starszych, chorych w  złym stanie ogólnym lub tych, którzy nadal mają chorobę oporną po kolejnym leczeniu. Propozycją dla nich może być udział w  badaniach klinicznych z  nowo testowanymi lekami. Niestety nie wszyscy chorzy mogą kwalifikować się do badań ze względu na restrykcje kryteriów włączenia i wyłączenia.

Perspektywy leczenia

Nową opcją, która rozwinęła się w ostatnich latach jest leczenie autologicznymi przeciwciałami chimerowymi anty-CD19 (CAR-T). Około 35–40% chorych z  oporną, jak i  nawrotową postacią chłoniaka z  rozlanych dużych komórek B uzyskuje długotrwałą remisję choroby.

Metoda ta składa się z kilku etapów: pobranie w  ośrodku leczenia limfocytów T od chorego metodą aferezy (metoda automatyczna, za pomocą której przy użyciu separatora można oddać konkretny składnik krwi, a  pozostałe elementy krwi zostaną zwrócone dawcy), wprowadzenia do limfocytów chimerowego receptora anty-CD19 metodą inżynierii genetycznej w  specjalistycznej placówce, oddanie choremu zmienionych chimerycznych limfocytów  T metodą wlewu dożylnego, leczenie powikłań terapii. Czas pomiędzy pobraniem, a  oddaniem CAR-T wynosi od 3 do 5 tygodni. Samo leczenie obarczone jest znacznymi powikłaniami: toksycznością neurologiczną, zespołem uwalniania cytokin, neutropenią, małopłytkowością. Mimo tego, leczenie to wydaje się być obiecujące.

Na świecie zarejestrowano dwa preparaty CAR-T: tisagenlecleucel (Kymriah) i  aksykabtagen cyloleucel (Yescarta).

Niestety z danych pokazanych na konferencji ASH 2019 wskazano, że jest to terapia tylko dla 10–40% chorych na oporną lub nawrotową postać chłoniaka z rozlanych dużych komórek B.

Pacjenci w złym stanie ogólnym, z szybko progresującą chorobą, wysoką aktywnością LDH, aktywną infekcją wirusową i  innymi chorobami współistniejącymi nie kwalifikują się do tej metody terapii lub nie odnoszą z niej korzyści. Z tego powodu badane są nowe, kolejne postaci CAR-T.

Obecnie dla postaci opornych i  nawrotowych chłoniaka z  rozlanych dużych komórek B badane są również przeciwciała bispecyficzne, inhibitory EZH2, nowe przeciwciała monoklonalne oraz inne nowe leki. Dzięki nim kolejni pacjenci będą mieli szanse na długie remisje.

Więcej informacji na temat chłoniaków znajdą Państwo w zakładce CHOROBY- CHŁONIAK

źródło:pkopo.pl

Ziarnica złośliwa (chłoniak Hodgkina)

Chłoniak Hodgkina (ziarnica złośliwa) jest chorobą nowotworową układu chłonnego człowieka, która charakteryzuje się obecnością olbrzymich nowotworowych komórek Reed-Sternberga oraz dużych jednojądrzastych komórek Hodgkina, które indukują odczynową proliferację między innymi limfocytów, monocytów, histiocytów oraz makrofagów tworzących naciek ziarniczy. Ziarnica złośliwa należy do względnie rzadko występujących jednostek onkologicznych, a jednocześnie cechuje się wysoką wyleczalnością.

Statystycznie na ziarnicę złośliwą zapadają w Polsce rocznie 2-3 osoby na 100 000 mieszkańców, częściej mężczyźni niż kobiety. Obserwuje się wyższą zachorowalność w dwóch grupach wiekowych: pomiędzy 25-tym, a 30-tym rokiem życia oraz między 50-tym, a 55-tym r.ż.

Przyczyna występowania i rozwoju chłoniaka Hodgkina nie została dotychczas wyjaśniona i nie zdefiniowano dokładnie czynników ryzyka.

Pod uwagę brane są predyspozycje genetyczne (występuje czynnik rodzinny u rodzeństwa tej samej płci) i wpływ czynników środowiskowych, szczególnie w dzieciństwie i młodym wieku.

Przyjmuje się związek choroby z zakażeniem wirusem Epsteina-Barra, który wywołuje mononukleozę zakaźną, zwiększającą ryzyko zapadnięcia na ziarnicę i inne chłoniaki złośliwe.

Pierwsze objawy chłoniaka Hodgkina

Chłoniak Hodgkina jest chorobą nowotworową węzłów chłonnych. Podstawowym objawem występującym u 90% pacjentów chorych na ziarnicę złośliwą jest powiększenie węzłów chłonnych szyi. U większości pacjentów umiejscawia się powyżej przepony, najczęściej zajmuje przednie śródpiersie, węzły szyjno-nadobojczykowe i pachowe.

Objawy chłoniaka Hodgkina we wczesnym etapie choroby często przypominają ostre lub przewlekłe zakażenie jamy ustnej bądź gardła.

U chorych występuje wielodniowa gorączka na przemian z okresami bezgorączkowymi, poty nocne, ogólne osłabienie, utrata masy ciała, poalkoholowe bóle węzłów chłonnych (bóle okolicy obojczykowej, pach po spożyciu nawet niewielkiej ilości alkoholu), powiększenie wątroby i śledziony, bóle kości. Świąd skóry jest często objawem choroby bardziej zaawansowanej lub nawrotu ziarnicy złośliwej.

W przypadku chłoniaka Hodgkina stosuje się klasyfikację Ann Arbor do oceny klinicznego zaawansowania ziarnicy złośliwej, natomiast nie zaleca się stosowania tradycyjnej klasyfikacji TNM. Wszystkie stopnie zaawansowania choroby dzielone są dodatkowo w zależności od obecności (B) lub braku (A) wspomnianych objawów z wyjątkiem świądu skóry.

Diagnostyka ziarnicy złośliwej

Diagnozę ziarnicy złośliwej można postawić jedynie na podstawie badania histopatologicznego pobranego w całości węzła chłonnego. W przypadku wyłącznej lokalizacji śródpiersiowej konieczne jest pobranie materiału w mediastinoskopii.

Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa jest niewystarczająca do ustalenia szczegółowego rozpoznania, ponieważ nie pozwala na różnicowanie z niektórymi chłoniakami nieziarniczymi i nie ukazuje struktury węzła koniecznej do ustalenia postaci ziarnicy.

Rozpoznaniem chłoniaka Hodgkina

Koniecznie jest wykonanie:

• szczegółowy wywiad z uwzględnieniem występowania i szybkości narastania objawów choroby;
• badanie przedmiotowe wszystkich dostępnych miejsc występowania struktur limfatycznych – węzłów, wątroby, śledziony, pierścienia Waldeyera;
• badanie radiologiczne – RTG klatki piersiowej, tomografia komputerowa szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy;
• oligobiopsja szpiku z talerza biodrowego;
• badania laboratoryjne – pełne badanie morfologiczne krwi, OB., badanie biochemiczne z uwzględnieniem fosfatazy zasadowej, dehydrogenazy mleczanowej, albumin, opcjonalnie badanie w kierunku infekcji HIV;
• ze wskazań indywidualnych wykonuje się scyntygrafię kośćca, badanie endoskopowe przewodu pokarmowego, laparoskopię z biopsją wątroby;
• PET jest wartościowy badaniem służącym do oceny zaawansowania choroby, ponadto umożliwia ocenę odpowiedzi na leczenie.

Leczenie chłoniaka Hodgkina

Chłoniak Hodgkina jest jednym z nielicznych nowotworów, w których podczas ostatnich kilkudziesięciu lat uzyskano zasadniczą poprawę wyników leczenia.

Przyczyniło się do tego dokładniejsze poznanie naturalnego przebiegu choroby oraz wprowadzenie bardziej skutecznych metod diagnostyki patomorfologicznej i obrazowej, nowych schematów wielolekowej chemoterapii , strategii leczenia skojarzonego oraz wysokodawkowej chemioterapii wspomaganej przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych.

Najważniejszym czynnikiem w planowaniu terapii jest stadium zaawansowania choroby nowotworowej, z uwzględnieniem czynników prognostycznych. Należy podkreślić, że wszyscy pacjenci, niezależnie od stadium i rokowania, powinni być poddani leczeniu z intencją wyleczenia. U młodych mężczyzn przed rozpoczęciem chemioterapii należy rozważyć zamrożenie nasienia.

Ważną rolę w zmniejszeniu ryzyka nawrotu ziarnicy złośliwej w przyszłości lub pierwotnej oporności odgrywa właściwe prowadzenie leczenia pierwszej linii. Ważne jest tu dobranie odpowiedniego zestawu cytostatycznego.

Ważne jest zachowanie określonej protokołem intensywności dawki, a stosowanie czynnika pobudzającego wzrost kolonii granulocytów pozwala uniknąć opóźni niania cykli chemioterapii lub zmniejszenia ich dawek. W uzasadnionych przypadkach należy rozważyć leczenie skojarzone z zastosowaniem chemioterapii i uzupełniającej radioterapii.

Należy dołożyć starań, aby we właściwy sposób monitorować leczenie poprzez umiejętne wykorzystanie wczesnej oceny PET-TK.

Leczenie powinno odbywać się w ośrodku specjalistycznym, a w początkowych i najwcześniejszych stadiach choroby najczęściej podstawowym rodzajem leczenia ziarnicy jest radioterapia. W bardziej zaawansowanych przypadkach stosuje się chemioterapię.

We wczesnych stopniach zaawansowania i korzystnym rokowaniu leczenie polega na podaniu 2-3 kursów chemioterapii według programu ABVD i następnie napromienianiu zajętych pierwotnie okolic węzłowych.

We wczesnych stopniach zaawansowania z obecnością niekorzystnych czynników rokowniczych podaje się 4 kursy chemioterapii według programu ABVD, a następnie napromienia zajęte pierwotnie okolice węzłowe. Zaawansowane postaci choroby leczy się 6-8 kursami ABVD.

U części chorych stosowane jest także napromienianie masywne zajętych pierwotnie okolic.

U chorych z bardzo dużym ryzykiem nawrotu stosuje się niekiedy intensywne programy wielolekowe o dużej toksyczności (np. BEACOPP).Obecnie w ramach prospektywnych badań klinicznych ocenia się skuteczność nowych leków cytotoksycznych takich jak: winorelbina, idarubicyna, gemcytabina oraz immunoterapii.

Immunoterapia znajduje zastosowanie w zwalczaniu przetrwałych komórek nowotworowych (opornych na uprzednio zastosowane schematy leczenia). Prowadzone badania dotyczą możliwości zastosowana immunoterapii biernej (np.

przeciwciała monoklonalne specyficznie ukierunkowane na komórki nowotworowe) oraz immunoterapii aktywnej – z użyciem odpowiednio przygotowanych cytokin, szczepionek z komórek nowotworu lub z zastosowaniem terapii genowej.

ZOBACZ:  ONKOHEMATOLOGIA

Ziarnica złośliwa (chłoniak Hodgkina) – objawy, diagnostyka i leczenie, opracował red. Jarosław Goślińsk, foto: flickr.com, licencja CC:  cnicholsonpath

źródła: M. Pawlicki, J. Legutko, Zarys diagnostyki nowotworów złośliwych oraz opieki w trakcie i po leczeniu onkologicznym, 2013; M. Krzakowski, P. Podemski, K. Warzocha, P. Wysocki, Onkologia kliniczna TOM II, Gdańsk 2015; Pod red. J. Walewski, Nowotwory układu chłonnego, Warszawa 2011; R. Kordek, Onkologia, Podręcznik dla studentów i lekarzy, Gdańsk 2013.

Hem 2 2013-6

• PRACA POGLĄDOWA
• Chłoniak rozlany z dużych komórek B — zasady postępowania w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii
• Diffuse large B-cell lymphoma — management recommendations of the Institute of Hematology and Transfusion Medicine
• Krzysztof Warzocha
• Klinika Hematologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii

Adres do korespondencji: Krzysztof Warzocha, Klinika Hematologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, ul. Indiry Gandhi 14, 02–776 Warszawa, e-mail: [email protected]

Streszczenie

Chłoniaki rozlane z dużych komórek B (DLBCL) to grupa nowotworów układu chłonnego wywodząca się z dojrzałych, obwodowych limfocytów B pochodzących z ośrodków rozmnażania. Są najczęściej występującą grupą chłoniaków spośród wszystkich nowotworów układu chłonnego (ok.

35%), w tym chłoniaków agresywnych (ok. 80%). Różnorodność DLBCL stała się podstawą do ich podziału na jednostki kliniczne, warianty morfologiczne, podgrupy molekularne i podtypy immunohistochemiczne.

W celu optymalnego wykorzystania dostępnych metod diagnostyki i leczenia w Instytucie Hematologii Transfuzjologii przygotowano zbiór wytycznych regulujących zasady postępowania u chorych na DLBCL.

Podobnie do innych opracowań z tego cyklu, niniejsza publikacja dotyczy przede wszystkich praktycznych problemów klinicznych. Szczegółowe uzupełnienia są dostępne na stronie internetowej (http://www.ihit.waw.pl/rekomendacje-ihit.html).

1. Słowa kluczowe: DLBCL, klasyfikacja, diagnostyka, różnicowanie, ocena zaawansowania, leczenie
2. Hematologia 2013; 4, 2: 123–136
3. Abstract

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is a group of lymphoid malignancies derived from mature peripheral B lymphocytes arising in germinal centres. It is the most commonly occurring of all lymphoma types (appr. 30%) and aggressive subtypes (appr. 80%). Its heterogeneity serve as the basis for DLBCL classification into clinical, morphological, molecular and immunohistochemical subtypes.

To achieve optimal use of all available diagnostic and therapeutic resources in DLBCL patient management, the Institute of Hematology and Transfusion Medicine has developed and implemented a set of internal recommendations. As in previous publications of this kind, these recommendations refer mostly to clinical practice. For further details please consult; http://www.ihit.waw.pl/rekomendacje-ihit.html

• Key words: DLBCL, classification, diagnosis, differential diagnosis, staging, treatment
• Hematologia 2013; 4, 2: 123–136
• Wprowadzenie

Chłoniaki rozlane z dużych komórek B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) są najczęściej występującą grupą chłoniaków spośród wszystkich nowotworów układu chłonnego.

W Europie częstość występowania DLBCL szacuje się na kilkanaście przypadków na 100 000 osób ogólnej populacji na rok i zwiększa się ona z wiekiem, od 2 na 100 000 osób w wieku 20–24 lat do 45 na 100 000 osób w wieku 60–64 lat i 112 na 100 000 osób w wieku 80–84 lat.

Ponad 50% chorych na DLBCL ma więcej niż 65 lat, czyli jest w wieku uznawanym za podeszły w odniesieniu do tej grupy nowotworów [1].

Etiologia większości DLBCL pozostaje niewyjaśniona. Istnieje wiele czynników o udowodnionym związku przyczynowym z zachorowaniem, w tym środowiskowe, infekcyjne, immunologiczne i jatrogenne. Niekiedy nie można wykluczyć działania kilku mechanizmów patogenetycznych jednocześnie.

U biorców przeszczepów immunosupresja sprzyja proliferacji poliklonalnych limfocytów B zakażonych wirusem Ebstein-Barr (EBV, Ebstein-Barr virus) i transformacji w DLBCL, zwłaszcza o lokalizacji pozawęzłowej.

Ryzyko zachorowania u osoby po transplantacji serca, nerek lub szpiku jest kilkadziesiąt razy większe niż w pozostałej populacji. U chorych z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS, acquired immune deficiency syndrome) ryzyko to jest prawie 100 razy większe niż w populacji ogólnej.

Ponadto w przebiegu EBV+ DLBCL u osób w podeszłym wieku (EBV+ DLBCL of the elderly) niewydolność starzejącego się układu immunologicznego wraz z transformującym oddziaływaniem EBV mogą się przyczynić do powstania tej szczególnej histoklinicznej postaci choroby.

Złożony mechanizm patogenetyczny może także zachodzić w przypadku DLBCL u osób z przewlekłym procesem infekcyjnym obejmującym jamy ciała (DLBCL-associated with chronic inflammation) [2].

Niezależnie od czynnika etiologicznego mechanizmy patogenetyczne prowadzące do transformacji nowotworowej prawidłowych limfocytów w DLBCL są podobne i polegają na wystąpieniu niestabilności genetycznej, z następowym zaburzeniem regulacji stopnia ekspresji onkogenów i/lub utratą funkcji nowotworowych genów supresorowych.

Aberracje te zwykle nie są przypadkowe i dotyczą obszarów cechujących się aktywną rearanżacją materiału genetycznego zachodzącą w warunkach fizjologicznych.

Aberracje cytogenetyczne towarzyszące DLBCL to najczęściej translokacje onkogenów należące do różnych klas czynników transkrypcyjnych (BCL2, BCL6, MYC) w okolice genowych loci dla łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobulin.

W 30–40% przypadków DLBCL dochodzi do nieprawidłowości w obrębie genu BCL6 (3q27), który może ulec rearanżacji w okolice genowych loci dla immunoglobulin w obszarze 14q32, 2p12 lub 22q11.

U 15–30% chorych stwierdza się t(14;18) prowadzącą do nadmiernej ekspresji BCL2, która może być także surogatem wcześniejszej transformacji histopatologicznej chłoniaka grudkowego (FL, follicular lymphoma) w DLBCL.

Do zwiększonej ekspresji może również dochodzić w wyniku amplifikacji genu BCL2 lub tonicznej aktywacji receptora B-komórkowego (BCR, B-cell receptor) lub/i czynnika transkrypcyjnego NFκ (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) w komórkach chłoniakowych.

Trzecią pod względem częstości (5–10%) aberracją chromosomalną jest t(8;14), która przebiega ze zwiększoną ekspresją MYC i koreluje z pozawęzłową lokalizacją DLBCL. W kilkunastu procentach przypadków DLBCL dochodzi do wystąpienia powyższych nieprawidłowości jednocześnie, jak to się dzieje w przypadkach przebiegających z podwójną translokacją genów BCL2 i MYC (”double hit”), niekiedy także z obecnością rearanżacji BCL6 (”triple hit”). Chłoniaki takie cechuje szczególnie agresywny przebieg kliniczny i zwykle spełniają one kryteria morfologiczne chłoniaka z komórek B, nieklasyfikowalnego, z cechami pośrednimi między DLBCL a chłoniakiem Burkitta (BCLU, DLBCL/BL, B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma) [3].

Mutacje i delecje nowotworowych genów supresorowych mogą prowadzić do utraty prawidłowych funkcji ich białek, a w rezultacie — do zaburzeń regulacji cyklu komórkowego oraz procesów różnicowania i proliferacji komórkowej.

W odróżnieniu od onkogenów mutacje i delecje nowotworowych genów supresorowych nie są charakterystyczne dla określonych podtypów histoklinicznych, morfologicznych, molekularnych czy immunohistochemicznych DLBCL i zwykle pojawiają się w późniejszych okresach choroby.

Nałożenie się tych mutacji na pierwotnie stransformowany genom komórek chłoniakowych wiąże się z selekcją klonów opornych na chemio- i radioterapię. Najlepiej poznanymi genami z tej grupy są TP53 i gen retinoblastoma [4].

Obecnie obowiązującą klasyfikacją DLBCL jest podział zaproponowany przez Światową Organizację Zdrowia (WHO, World Health Organization) z 2008 roku, w którym za podstawę diagnostyczną przyjęto kryteria histopatologiczne, immunohistochemiczne, metody cytogenetyczne, molekularne i obraz kliniczny choroby. Do jednostek histoklinicznych DLBCL zalicza się:

• • DLBCL bliżej nieokreślony (DLBCL, NOS, DLBCL not otherwise specified), którego nie można jednoznacznie zakwalifikować jako jednostki chorobowej przebiegającej specyficznie pod względami klinicznym i histopatologicznym;
• • chłoniak z dużych komórek B z licznymi komórkami T i/lub histiocytami (THRLCBL, T-cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma), który, oprócz obrazu histopatologicznego określonego w nazwie, cechuje przebieg kliniczny bardziej agresywny niż DLBCL NOS, często z zajęciem wątroby, śledziony i szpiku;
• • pierwotny DLBCL ośrodkowego układu nerwowego (primary DLBCL, CNS; primary DLBCL central nervous system), który ma odrębne cechy biologiczne związane z immunologicznie uprzywilejowanym miejscem, w którym się rozwija (mózg, gałka oczna). Brak ekspresji białek ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA, human leucocyte antigen) klas I i II pozwala komórkom chłoniaka uniknąć kontroli immunologicznej;
• • pierwotny skórny DLBCL typu kończynowego (PCDLBCL, leg type; primary cutaneous DLBCL, leg type), który rozwija się w postaci szybko powiększających się guzów pozawęzłowych, najczęściej w obrębie skóry kończyn dolnych (85%) i w innych obszarach (15%);
• • EBV-pozytywny DLBCL wieku podeszłego (EBV+ DLBCL of the elderly), który nie ma charakterystycznych cech morfologicznych i fenotypowych odróżniających go od DLBCL, NOS, ale patogenetycznie jest związany z infekcją EBV, stąd obecność w komórkach chłoniakowych wirusowych antygenów LMP1 i EBNA. Występuje u osób powyżej 50. roku życia, u których nie stwierdza się pierwotnych ani wtórnych niedoborów odporności, a jedynie postępującą niewydolność immunologiczną związaną z wiekiem;
• • DLBCL związany z przewlekłym zapaleniem (DLBCL asscociated with chronic inflammmation) rozwija się w jamach ciała u osób w podeszłym wieku, zwykle po trwającym wiele lat procesie zapalnym, na przykład w przebiegu gruźliczego zapalenia płuc i opłucnej. Morfologicznie i immunofenotypowo nie różni od DLBCL, NOS, choć często można wykazać różnicowanie plazmatycznokomórkowe komórek chłoniakowych przebiegające z utratą ekspresji CD20 i pojawieniem się antygenu CD138.

Objawy kliniczne

Większość chorych na DLBCL zgłasza się do lekarza z powodu powiększenia węzłów chłonnych (60%) i/lub obecności guza w obszarze pozawęzłowym (40%), a także z powodu obecności objawów ogólnych choroby.

Powiększone węzły chłonne są zwykle niebolesne, skóra nad nimi pozostaje niezmieniona, rozmiarami przekraczają średnicę 2 cm i wykazują tendencję do zrastania się w pakiety.

Znaczna część chorych zgłasza objawy ogólne pod postacią stanów gorączkowych, potów nocnych i chudnięcia. Ze względu na duże kliniczne znaczenie obecności objawów ogólnych istotne jest wyłączenie ich innych przyczyn.

Jest to trudny problem diagnostyczno-różnicowy, gdyż znaczny odsetek chorych na DLBCL wykazuje upośledzenie odporności, co predysponuje ich do zwiększonej zapadalności na infekcje o różnej, nierzadko złożonej i atypowej, etiologii.

Pozostałe objawy kliniczne u chorych na DLBCL zależą od zajęcia procesem chorobowym innych niż obwodowe węzły chłonne narządów limfatycznych i pozalimfatycznych. Znaczne, a zwłaszcza szybkie powiększanie się śledziony lub wątroby może wywołać bóle brzucha. Nacieczenie wątroby może spowodować żółtaczkę.

Zajęcie szpiku kostnego, oprócz zwiększonej leukocytozy, może się objawiać niedokrwistością i małopłytkowością. Rzadziej w takich przypadkach obserwuje się leukopenię. Należy przy tym podkreślić, że niedokrwistość nie zawsze świadczy o zajęciu procesem chorobowym szpiku.

Może być także spowodowana zespołem wielu czynników prowadzących do niedokrwistości chorób przewlekłych (ACD, anemia of chronic disorders), niedokrwistością o podłożu sekwestracyjnym w przebiegu znacznego powiększenia śledziony (hipersplenizm), a także wskutek ostrej lub przewlekłej utraty krwi w przypadku lokalizacji chłoniaka w obrębie przewodu pokarmowego i/lub towarzyszącej skazy krwotocznej małopłytkowej.

Chłoniaki rozlane z dużych komórek B mogą się lokalizować w pierścieniu gardłowym Walde­yera i w dalszych odcinkach przewodu pokarmowego, zazwyczaj w żołądku, oraz rzadziej w jelicie cienkim i grubym.

Mogą powodować bóle brzucha, krwawienia, objawy niedrożności, zespoły złego wchłaniania.

Znaczne powiększenie węzłów chłonnych jamy brzusznej może powodować także ucisk na żyłę główną dolną, wywołując wodobrzusze i obrzęki kończyn dolnych.

Duża masa powiększonych węzłów chłonnych śródpiersia może spowodować wystąpienie zespołu żyły głównej górnej i pojawienie się płynu w jamie opłucnej. Wysięk w opłucnej oraz zajęcie płuc mogą być także następstwem nacieku chłoniakowego, zwłaszcza u osób z przewlekłym procesem infekcyjnym obejmującym jamy ciała.

W przebiegu DLBCL może wystąpić zajęcie węzłów chłonnych przestrzeni zaotrzewnowej. Z tych okolic nacieki mogą wnikać do kanału kręgowego, powodując ucisk rdzenia i korzeni nerwowych.

Objawy neurologiczne pochodzenia obwodowego mogą być również spowodowane naciekami chłoniakowymi i złamaniami patologicznymi kręgów kręgosłupowych lub zespołami paraneoplastycznymi.

Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przebiegu DLBCL rzadziej dotyczy opon mózgowo-rdzeniowych i ma zwykle charakter litych nacieków śródmózgowych, do których zwykle dochodzi u chorych z upośledzoną odpornością oraz rzadziej u osób immunokompetentnych z pierwotnymi chłoniakami mózgowia, które mogą zajmować także gałkę oczną (primary DLBCL central nervous system). Do wtórnego zajęcia OUN predysponują także szczególne pozawęzłowe lokalizacje DLBCL, do których należą jądra, oczodół, zatoki przynosowe i kręgosłup.

Inne narządy, w których dochodzi do nacieków DLBCL, to: skóra, w tym w przebiegu pierwotnego skórnego DLBCL typu kończynowego (primary cutaneous DLBCL leg type), gruczoły wydzielania zewnętrznego (tarczyca, ślinianka) oraz rzadziej serce wraz z osierdziem, nerki i nadnercza, narządy rozrodcze, gruczoły piersiowe i inne.

Kryteria rozpoznania

Podstawą rozpoznania DLBCL jest wyłącznie badanie histopatologiczne, do którego należy pobrać cały węzeł chłonny lub fragment zajętego narządu.

Ocenę histopatologiczną należy rozszerzyć o badania immunofenotypowe z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalych, nakładanych na skrawki materiału histopatologicznego metodą immunohistochemiczną i/lub do zawiesiny komórek uzyskanych z materiału bioptycznego w cytometrii przepływowej.

Komórki chłoniakowe DLBCL wykazują ekspresję antygenów pan-B (CD19, CD20, CD22, CD79a), w różnym odsetku przypadków BCL6, BCL2 i CD10 (20–50%) i wyjątkowo antygenu CD5 (< 10%).

Rzadziej diagnostykę uzupełnia się o badania cytogenetyczne i molekularne, które pozwalają na ocenę klonalności komórek limfoidalnych oraz identyfikację charakterystycznych zaburzeń genetycznych dla danego podtypu chłoniaka.

W ostatnim czasie coraz większe znaczenie ma oznaczanie profilu ekspresji genów (GEP, gene expression profiling), które pozwola na zdefiniowanie nowych podtypów molekularnych w obrębie znanych już wcześniej jednostek histoklinicznych.

Pozwala także na potwierdzenie rozpoznania DLBCL niespełniającego klasycznych kryteriów diagnostycznych, na przykład przebiegającego z ekspresją antygenu CD5 na komórkach chłoniakowych [5].

W obrębie DLBCL wyróżnia się:

• • warianty morfologiczne, w tym: centroblastyczny, immunoblastyczny i anaplastyczny;